导读：听力损失治疗工具箱中的新工具
今天 Eli Lilly 宣布与总部位于德国的 Seamless Therapeutics 达成研究与许可协议，协议总额包括首付款、研发和里程碑付款在内可能超过 11.2 亿美元。根据协议，Seamless 将开发位点特异性、可编程的重组酶，用于纠正与遗传性耳聋相关的选定突变；Lilly 获得独家许可，负责推动这些项目的临床前开发、临床测试及最终商业化。该协议为 Lilly 加速发展的内耳基因疗法组合增添了一种具备整合能力的编辑手段。
可编程重组酶
重组酶是研究人员数十年来在实验室模型中用于操纵 DNA 的酶：它们可以在特定的识别序列处切割并重新连接 DNA，从而实现 DNA 片段的切除、倒位、替换或插入。从历史上看，它们在人类治疗中的应用受到限制，因为天然重组酶仅作用于其天然靶点。Seamless 表示其平台设计的重组酶可以被编程以识别人类基因组中的任意序列，从而实现精确的 DNA 整合，而无需依赖细胞自身的 DNA 修复途径。
这一区别对内耳至关重要。毛细胞和其他关键耳蜗细胞类型属于有丝分裂后细胞——它们不再分裂——而许多精准编辑方法（如同源重组修复，HDR）需要活跃的细胞分裂或 DNA 修复机制来整合纠正后的 DNA 模板。根据 Seamless 首席执行官的说法，可编程重组酶可以在非分裂细胞中可预测地插入或替换大段 DNA 片段，公司和 Lilly 押注这一技术优势将对多种形式的 遗传性耳聋 至关重要。
递送与可预测性
递送是针对耳部的基因药物面临的最棘手问题之一。腺相关病毒 (AAV) 载体是内耳基因转移中临床进展最快的递送载体，但 AAV 有严格的载荷限制。Seamless 强调其工程化重组酶足够紧凑，可以与 DNA 供体模板一起装入单个 AAV 载体中——与需要多个载体或更复杂递送策略的大型编辑系统相比，这具有实际优势。
Seamless 还将重组酶编辑描述为“100% 可预测”，并引用数十年的酶生物学研究和公司自身的数据来支持这一主张。在这种背景下，可预测性是指靶位点预期 DNA 重排的特异性，而非完全不存在任何脱靶活性；独立的验证和严格的安全测试对于量化人类组织中的脱靶风险至关重要，特别是对于这种永久改变基因组的方法。
Lilly 不断壮大的遗传性听力管线
该协议达成之际，Lilly 正在构建针对遗传性听力损失原因的多管齐下管线。2022 年，该公司收购了 Akouos——获得了 AK-OTOF，这是一种针对耳畸蛋白 (otoferlin) 基因突变的 AAV 基因替代疗法——2024 年公布的早期临床数据显示，至少一名先天性耳聋儿童的听力得到恢复。去年，Lilly 还宣布了一项关于感音神经性耳聋 RNA 编辑方法的合作，金额可能超过 13 亿美元，标志着其组建互补疗法的深思熟虑的战略：基因替代、RNA 编辑以及现在的重组酶介导的整合。
对于 Seamless 而言，与 Lilly 的合作提供了来自大型制药合作伙伴的认可，并为该平台在公司内部关注点之外的应用提供了路径。Seamless 于 2023 年凭借适度的种子轮资金成立，并描述了一个以遗传性代谢疾病为中心的内部管线；此次联盟使该公司能够在备受关注的听力损失领域展示其技术，而 Lilly 则为临床转化和商业化提供资源。
科学与转化挑战
尽管前景广阔，但仍存在若干技术和监管障碍。关键科学问题包括：可编程重组酶在人类耳蜗细胞中实现治疗水平纠正的效率如何？纠正后的功能持久性如何？以及在人类组织中脱靶重组的情况如何？永久整合策略放大了极低脱靶活性的重要性，因为关键基因中意外的插入或重排可能会产生长期后果。
递送路径和免疫原性是其他实际制约因素。通过 AAV 递送的载荷在整个耳蜗（一个紧密盘绕、充满液体的器官）中的有效分布可能很困难；在动物中测试的方法并不总是能转化为人类。对 AAV 衣壳或重组酶蛋白本身的预存免疫反应可能会降低疗效或引发安全担忧。监管机构还将审查重组酶活性在不同遗传背景和年龄组中的可预测性，因为先天性和迟发性听力损失代表了不同的临床群体。
商业算盘与患者影响
Eli Lilly 的投资反映了一种商业赌注：遗传性耳聋虽然个体罕见，但集体代表了一个具有高度未满足需求的重大市场，且基因药物在产生持久收益时具有溢价空间。通过组建互补基因疗法的工具箱，Lilly 正在定位自己，以应对不同的分子病因和患者亚群——从功能拷贝足矣的单基因替代，到用于短暂纠正的 RNA 编辑，再到非分裂细胞中需要永久性、模板驱动修复的重组酶使能整合。
下一步行动与时间表
根据协议，Seamless 将针对选定的听力损失相关基因开发重组酶，并将这些项目提供给 Lilly 进行独家开发。Seamless 表示其领先的内部项目正在通过体内研究推向首次人体测试；新的 Lilly 合作旨在加快在其他遗传适应症中的概念验证，并利用 Lilly 的开发能力。
行业观察者将关注几个里程碑：在耳蜗模型中安全性和靶位点特异性的临床前证据、使用单 AAV 策略有效递送的证明，以及开始人体试验的监管批准。如果这些条件都满足，合作可能会迅速推进；否则，协议结构（里程碑付款与研发成就挂钩）反映了任何新编辑手段固有的技术不确定性。
Lilly 与 Seamless 的交易之所以引人注目，是因为它强调了基因治疗战略从单一模式押注向平台多样化的转变。对于靶细胞为非分裂细胞且遗传病因具有异质性的疾病领域，将小型的、与 AAV 兼容的编辑器与基于模板的整合相结合的能力，为永久性纠正提供了一条新途径。未来几年将证明可编程重组酶是否能将实验室的精确性转化为安全、可预测的临床结果。
来源
- Seamless Therapeutics（公司研究披露及新闻资料）
- Eli Lilly and Company（公司新闻资料及申报文件）
- Akouos / AK-OTOF 临床数据（公司披露）
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