릴리, 청력 손실 치료 위한 11억 달러 규모 재조합효소 기술 확보

리드: 청력 손실 해결을 위한 새로운 도구

오늘 Eli Lilly는 독일 기반의 Seamless Therapeutics와 선급금, 연구 및 마일스톤 지급액을 포함해 총 11억 2,000만 달러 규모 이상의 연구 및 라이선스 계약을 체결했다고 발표했습니다. 이번 계약에 따라 Seamless는 유전적 요인으로 인한 청각 장애와 관련된 특정 돌연변이를 교정하기 위해 부위 특이적이며 프로그래밍 가능한 재조합효소(recombinase)를 설계하게 됩니다. Lilly는 이러한 프로그램을 전임상 개발, 임상 시험 및 최종 상업화까지 추진할 수 있는 독점적 라이선스를 확보하게 됩니다. 이번 협력을 통해 Lilly는 가속화되고 있는 내이(inner ear) 유전자 치료제 포트폴리오에 통합 가능한 편집 방식을 추가하게 되었습니다.

프로그래밍 가능한 재조합효소

재조합효소는 연구자들이 수십 년 동안 실험실 모델에서 DNA를 조작하기 위해 사용해 온 효소입니다. 이들은 특정 인식 서열에서 DNA를 절단하고 다시 연결하여 DNA 조각을 절제, 역위, 교체 또는 삽입할 수 있습니다. 역사적으로 자연 발생 재조합효소는 천연 표적 부위에서만 작용하기 때문에 인체 치료제로서의 사용은 제한적이었습니다. Seamless는 자사의 플랫폼이 인간 게놈의 임의의 서열을 인식하도록 프로그래밍할 수 있는 재조합효소를 설계함으로써, 세포 자체의 DNA 복구 경로에 의존하지 않고 정밀한 DNA 통합을 가능하게 한다고 설명합니다.

이러한 차별점은 내이에서 매우 중요합니다. 유모 세포(hair cells)와 기타 주요 와우 세포 유형은 분열 후 상태(post-mitotic)로 더 이상 분열하지 않으며, 상동 재조합 복구(HDR)와 같은 많은 정밀 편집 방식은 교정된 DNA 템플릿을 통합하기 위해 활발한 세포 분열이나 DNA 복구 기전이 필요합니다. Seamless의 최고 경영자에 따르면, 프로그래밍 가능한 재조합효소는 비분열 세포에서 큰 DNA 조각을 예측 가능하게 삽입하거나 교체할 수 있으며, 회사와 Lilly는 이러한 기술적 이점이 여러 형태의 유전적 청각 장애 치료에 중요할 것이라고 기대하고 있습니다.

전달 및 예측 가능성

전달은 귀를 대상으로 하는 유전 의학에서 가장 까다로운 문제 중 하나입니다. 아데노 부속 바이러스(AAV) 벡터는 내이 유전자 전달을 위해 임상적으로 가장 진보된 전달체이지만, AAV는 탑재할 수 있는 용량(payload)에 엄격한 제한이 있습니다. Seamless는 자사의 설계된 재조합효소가 충분히 작아서 DNA 공여 템플릿과 함께 단일 AAV 벡터에 들어갈 수 있다는 점을 강조합니다. 이는 여러 벡터나 더 복잡한 전달 전략이 필요한 대규모 편집 시스템과 비교했을 때 실질적인 장점입니다.

Seamless는 또한 재조합효소 편집을 "100% 예측 가능하다"고 규정하며, 수십 년간의 효소 생물학 및 자사의 데이터를 근거로 제시합니다. 여기서 예측 가능성이란 오프 타겟(off-target) 활성이 전혀 없다는 뜻이 아니라, 표적 유전자 좌위에서 의도한 DNA 재배열의 특이성을 의미합니다. 특히 게놈을 영구적으로 변경하는 방식인 만큼, 인간 조직에서의 오프 타겟 위험을 수량화하기 위해서는 독립적인 검증과 강력한 안전성 테스트가 필수적일 것입니다.

Lilly의 성장하는 유전적 청력 포트폴리오

이번 계약은 Lilly가 청력 손실의 유전적 원인에 대응하기 위해 다각적인 파이프라인을 구축하는 과정에서 이루어졌습니다. 2022년 Lilly는 Akouos를 인수하여 오토페를린(otoferlin) 유전자 돌연변이를 표적으로 하는 AAV 기반 유전자 대체 치료제인 AK-OTOF를 확보했으며, 2024년에 발표된 초기 임상 데이터에서는 선천성 청각 장애를 가진 최소 한 명의 아동에게서 청력이 회복된 증거가 나타났습니다. 작년에 Lilly는 감각신경성 난청에 대한 RNA 편집 방식 파트너십을 13억 달러 이상의 규모로 발표하며 유전자 대체, RNA 편집, 그리고 이제 재조합효소 매개 통합에 이르기까지 상호 보완적인 모달리티(modality)를 구축하려는 의도적인 전략을 보여주었습니다.

Seamless에게 이번 Lilly와의 협업은 대형 제약사 파트너로부터 기술력을 입증받는 동시에, 자사의 내부 집중 분야를 넘어 플랫폼을 적용할 수 있는 경로를 제공합니다. 2023년에 적은 규모의 시드 자금으로 출범한 Seamless는 유전성 대사 질환에 집중된 내부 파이프라인을 보유하고 있다고 설명합니다. 이번 제휴를 통해 Seamless는 주목도가 높은 청력 손실 분야에서 자사의 기술력을 입증할 수 있게 되었으며, Lilly는 임상 전환 및 상업화를 위한 자원을 제공하게 됩니다.

과학적 및 중개적 과제

이러한 유망함에도 불구하고 여러 기술적 및 규제적 장애물이 남아 있습니다. 주요 과학적 질문으로는 '프로그래밍 가능한 재조합효소가 인간 와우 세포에서 치료 수준의 교정을 얼마나 효율적으로 달성할 수 있는가', '교정된 기능이 얼마나 지속될 것인가', '인간 조직에서 오프 타겟 재조합의 양상은 어떠한가' 등이 있습니다. 영구적 통합 전략은 중요 유전자의 의도하지 않은 삽입이나 재배열이 장기적인 결과를 초래할 수 있기 때문에 매우 낮은 오프 타겟 활성을 확보하는 것이 더욱 중요합니다.

전달 경로와 면역원성 또한 실질적인 제약 사항입니다. 액체로 채워진 팽팽하게 감긴 기관인 와우 전체에 AAV로 전달되는 탑재물을 효과적으로 분포시키는 것은 어려울 수 있으며, 동물 실험에서 입증된 방법이 항상 인간에게 그대로 적용되는 것은 아닙니다. AAV 캡시드나 재조합효소 단백질 자체에 대한 기존 면역 반응은 효능을 저하시키거나 안전성 문제를 일으킬 수 있습니다. 또한 규제 기관은 선천성 및 후천성 청력 손실이 서로 다른 임상군을 형성하므로, 재조합효소 활성이 다양한 유전적 배경과 연령층에 걸쳐 얼마나 예측 가능한지 면밀히 검토할 것입니다.

상업적 계산과 환자에 미치는 영향

Eli Lilly의 투자는 상업적 판단을 반영합니다. 유전적 형태의 청각 장애는 개별적으로는 드물지만, 집합적으로는 미충족 수요가 높은 의미 있는 시장을 형성하며, 유전 기반 의약품은 지속적인 혜택을 제공할 경우 높은 가격을 책정받을 수 있습니다. 상호 보완적인 유전적 모달리티 도구 상자를 구축함으로써 Lilly는 완전한 기능의 복제본으로 충분한 단일 유전자 대체부터, 일시적 교정을 위한 RNA 편집, 그리고 비분열 세포에서 영구적인 템플릿 기반 수리가 필요한 재조합효소 지원 통합에 이르기까지 다양한 분자적 원인과 환자 하위 그룹에 대응할 수 있는 위치를 선점하고 있습니다.

향후 단계 및 일정

계약에 따라 Seamless는 청력 손실과 관련된 특정 유전자를 표적으로 하는 재조합효소를 설계하고 Lilly에 독점 개발을 위한 프로그램을 제공할 예정입니다. Seamless는 자사의 주요 내부 프로그램이 체내(in vivo) 연구를 거쳐 첫 인체 시험을 향해 진행 중이라고 밝혔습니다. 이번 새로운 Lilly와의 협력은 추가적인 유전적 적응증에서 개념 증명을 가속화하고 Lilly의 개발 역량을 활용하기 위한 것입니다.

업계 관찰자들은 와우 모델에서의 안전성 및 표적 부위 특이성에 대한 전임상 증거, 단일 AAV 전략을 통한 효과적인 전달 시연, 그리고 인체 임상 시험을 시작하기 위한 규제 승인 등 여러 이정표를 주목할 것입니다. 이러한 과제들이 해결된다면 파트너십은 빠르게 진행될 수 있겠으나, 그렇지 못할 경우 연구 및 개발 성과에 따라 지급되는 마일스톤 방식의 계약 구조는 새로운 편집 모달리티에 내재된 기술적 불확실성을 반영하게 될 것입니다.

Lilly와 Seamless의 계약은 유전자 치료 전략이 단일 모달리티에 대한 베팅에서 플랫폼 다변화로 전환되고 있음을 보여준다는 점에서 주목할 만합니다. 표적 세포가 분열하지 않고 유전적 원인이 이질적인 질환 분야에서, 작은 크기의 AAV 호환 편집기와 템플릿 기반 통합 기술의 결합은 영구적인 교정을 위한 새로운 길을 제시합니다. 앞으로 몇 년 동안 프로그래밍 가능한 재조합효소가 실험실의 정밀함을 안전하고 예측 가능한 임상 결과로 전환할 수 있을지 지켜보게 될 것입니다.

출처

• Seamless Therapeutics (기업 연구 공개 자료 및 보도 자료)
• Eli Lilly and Company (기업 보도 자료 및 공시)
• Akouos / AK-OTOF 임상 데이터 (기업 공개 자료)