Lilly setzt 1,1 Mrd. $ auf Rekombinasen gegen Hörverlust

Lede: Ein neues Werkzeug im Instrumentarium gegen Hörverlust

Heute gab Eli Lilly eine Forschungs- und Lizenzvereinbarung mit dem in Deutschland ansässigen Unternehmen Seamless Therapeutics bekannt, die einen Wert von mehr als 1,12 Milliarden US-Dollar an Vorab-, Forschungs- und Meilensteinzahlungen erreichen könnte. Im Rahmen der Vereinbarung wird Seamless ortsspezifische, programmierbare Rekombinasen programmieren, um ausgewählte Mutationen zu korrigieren, die mit erblichen Formen von Taubheit in Verbindung stehen. Lilly erhält eine exklusive Lizenz, um diese Programme durch die präklinische Entwicklung, die klinische Erprobung und die spätere Kommerzialisierung voranzutreiben. Der Pakt erweitert Lillys wachsendes Portfolio an Gentherapien für das Innenohr um einen integrationsfähigen Editing-Ansatz.

Programmierbare Rekombinasen

Rekombinasen sind Enzyme, die Forscher seit Jahrzehnten nutzen, um DNA in Labormodellen zu manipulieren: Sie können DNA an spezifischen Erkennungssequenzen schneiden und neu zusammenfügen, um DNA-Abschnitte herauszuschneiden, zu invertieren, zu ersetzen oder einzufügen. In der Vergangenheit war ihr Einsatz in der Humantoxikologie begrenzt, da natürliche Rekombinasen nur an ihren nativen Zielstellen agieren. Seamless gibt an, dass seine Plattform Rekombinasen so modifiziert, dass sie darauf programmiert werden können, beliebige Sequenzen im menschlichen Genom zu erkennen, was eine präzise DNA-Integration ermöglicht, ohne auf die zelleigenen DNA-Reparaturwege angewiesen zu sein.

Diese Unterscheidung ist für das Innenohr von Bedeutung. Haarzellen und andere wichtige cochleäre Zelltypen sind postmitotisch – sie teilen sich nicht – und viele präzise Editing-Ansätze wie die homologiegerichtete Reparatur (HDR) erfordern eine aktive Zelteilung oder eine DNA-Reparaturmaschinerie, um eine korrigierte DNA-Matrize einzubauen. Laut dem Chief Executive von Seamless können programmierbare Rekombinasen große DNA-Fragmente vorhersehbar in nicht-teilende Zellen einfügen oder ersetzen – ein technischer Vorteil, auf den das Unternehmen und Lilly setzen, da er für mehrere Formen von genetisch bedingter Taubheit entscheidend sein könnte.

Verabreichung und Vorhersehbarkeit

Die Verabreichung (Delivery) ist eines der schwierigsten Probleme bei genetischen Arzneimitteln für das Ohr. Adeno-assoziierte Virusvektoren (AAV) sind die klinisch fortschrittlichsten Vehikel für den Gentransfer im Innenohr, aber AAVs haben strikte Kapazitätsgrenzen für ihre Nutzlast. Seamless hebt hervor, dass seine modifizierten Rekombinasen kompakt genug sind, um zusammen mit einer DNA-Spendermatrize in einen einzigen AAV-Vektor zu passen – ein praktischer Vorteil gegenüber größeren Editing-Systemen, die mehrere Vektoren oder komplexere Verabreichungsstrategien erfordern würden.

Seamless beschreibt das Rekombinase-Editing zudem als „zu 100 % vorhersagbar“ und verweist zur Untermauerung dieser Behauptung auf die jahrzehntelange Enzymbiologie sowie auf eigene Daten des Unternehmens. Vorhersehbarkeit bezieht sich in diesem Kontext auf die Spezifität der beabsichtigten DNA-Umlagerung am Zielort und nicht auf das vollständige Fehlen jeglicher Off-Target-Aktivität; unabhängige Validierungen und robuste Sicherheitstests werden unerlässlich sein, um die Off-Target-Risiken in menschlichem Gewebe zu quantifizieren, insbesondere bei einem Ansatz, der das Genom dauerhaft verändert.

Lillys wachsendes Portfolio für genetisch bedingten Hörverlust

Die Vereinbarung erfolgt zu einem Zeitpunkt, an dem Lilly eine mehrgleisige Pipeline gegen genetische Ursachen von Hörverlust aufbaut. Im Jahr 2022 übernahm das Unternehmen Akouos und erwarb damit AK-OTOF, eine AAV-basierte Genersatztherapie, die auf Mutationen im Otoferlin-Gen abzielt. Erste klinische Daten aus dem Jahr 2024 zeigten Hinweise auf ein wiederhergestelltes Hörvermögen bei mindestens einem Kind mit angeborener Taubheit. Im vergangenen Jahr kündigte Lilly zudem eine Partnerschaft für RNA-Editing-Ansätze bei sensorineuraler Schwerhörigkeit an, die einen Wert von über 1,3 Milliarden US-Dollar erreichen könnte. Dies signalisiert eine bewusste Strategie, komplementäre Modalitäten zu vereinen: Genersatz, RNA-Editing und nun die Rekombinase-vermittelte Integration.

Für Seamless bedeutet die Zusammenarbeit mit Lilly eine Validierung durch einen großen Pharmapartner und einen Weg, die Plattform über den internen Fokus des Unternehmens hinaus anzuwenden. Seamless startete 2023 mit einer bescheidenen Seed-Finanzierung und beschreibt eine interne Pipeline, die sich auf genetische Stoffwechselstörungen konzentriert; die Allianz ermöglicht es dem Unternehmen, seine Technologie im öffentlichkeitswirksamen Bereich des Hörverlusts zu demonstrieren, während Lilly Ressourcen für die klinische Translation und Kommerzialisierung bereitstellt.

Wissenschaftliche und translationale Herausforderungen

Trotz der vielversprechenden Aussichten bleiben mehrere technische und regulatorische Hürden bestehen. Zu den zentralen wissenschaftlichen Fragen gehören: Wie effizient können programmierbare Rekombinasen therapeutisch relevante Korrekturraten in menschlichen Cochlea-Zellen erreichen, wie dauerhaft wird die korrigierte Funktion sein und wie sieht das Profil der Off-Target-Rekombination in menschlichem Gewebe aus? Strategien zur dauerhaften Integration verstärken die Bedeutung einer extrem geringen Off-Target-Aktivität, da unbeabsichtigte Insertionen oder Umlagerungen in kritischen Genen langfristige Folgen haben könnten.

Der Verabreichungsweg und die Immunogenität sind weitere praktische Einschränkungen. Eine effektive Verteilung von AAV-geladenen Nutzlasten in der gesamten Cochlea – einem eng gewundenen, flüssigkeitsgefüllten Organ – kann schwierig sein; in Tieren getestete Methoden lassen sich nicht immer eins zu eins auf den Menschen übertragen. Vorhandene Immunantworten gegen AAV-Kapside oder gegen das Rekombinase-Protein selbst könnten die Wirksamkeit verringern oder Sicherheitsbedenken aufwerfen. Die Regulierungsbehörden werden zudem genau prüfen, wie vorhersagbar die Rekombinase-Aktivität über verschiedene genetische Hintergründe und Altersgruppen hinweg ist, da angeborener und später auftretender Hörverlust unterschiedliche klinische Populationen darstellen.

Kommerzielle Kalkulation und Auswirkungen auf Patienten

Die Investitionen von Eli Lilly spiegeln eine kommerzielle Wette wider: Erbliche Formen von Taubheit sind einzeln betrachtet selten, stellen aber kollektiv einen bedeutenden Markt mit hohem ungedecktem medizinischem Bedarf dar, und genbasierte Medikamente erzielen Premium-Preise, wenn sie einen dauerhaften Nutzen bringen. Durch den Aufbau eines Instrumentariums aus komplementären genetischen Modalitäten positioniert sich Lilly so, dass verschiedene molekulare Ursachen und Patientensubgruppen adressiert werden können – vom Genersatz bei Einzelgenen, bei denen eine vollständige funktionelle Kopie ausreicht, über RNA-Editing für eine vorübergehende Korrektur bis hin zur Rekombinase-gestützten Integration, wenn eine dauerhafte, matrizenbasierte Reparatur in nicht-teilenden Zellen erforderlich ist.

Nächste Schritte und Zeitpläne

Im Rahmen der Vereinbarung wird Seamless Rekombinasen programmieren, die auf ausgewählte, mit Hörverlust verbundene Gene abzielen, und diese Programme Lilly zur exklusiven Entwicklung zur Verfügung stellen. Laut Seamless befindet sich sein wichtigstes internes Programm in In-vivo-Studien auf dem Weg zu ersten klinischen Tests am Menschen (First-in-Human); die neue Zusammenarbeit mit Lilly soll den Proof-of-Concept in weiteren genetischen Indikationen beschleunigen und Lillys Entwicklungskapazitäten nutzen.

Branchenbeobachter werden auf mehrere Meilensteine achten: präklinische Beweise für Sicherheit und Zielspezifität in Cochlea-Modellen, Demonstrationen einer effektiven Verabreichung mit einer Single-AAV-Strategie und schließlich die behördliche Genehmigung für den Beginn klinischer Studien am Menschen. Wenn diese Voraussetzungen erfüllt sind, könnte die Partnerschaft zügig voranschreiten; falls nicht, spiegelt die Deal-Struktur – mit Meilensteinzahlungen, die an Forschungs- und Entwicklungserfolge gekoppelt sind – die technische Unsicherheit wider, die jeder neuen Editing-Modalität innewohnt.

Der Deal von Lilly mit Seamless ist bemerkenswert, weil er eine Verschiebung in der Gentherapie-Strategie unterstreicht: weg von Wetten auf einzelne Modalitäten hin zur Plattformdiversität. Für ein Krankheitsgebiet, in dem die Zielzellen nicht-teilend und die genetischen Ursachen heterogen sind, bietet die Fähigkeit, kleine, AAV-kompatible Editoren mit matrizenbasierter Integration zu kombinieren, einen neuen Weg für eine dauerhafte Korrektur. Die kommenden Jahre werden zeigen, ob programmierbare Rekombinasen die Präzision aus dem Labor in sichere, vorhersagbare klinische Ergebnisse übertragen können.

Quellen

• Seamless Therapeutics (Unternehmensveröffentlichungen und Pressematerialien)
• Eli Lilly and Company (Pressematerialien und Einreichungen des Unternehmens)
• Akouos / AK-OTOF klinische Daten (Unternehmensveröffentlichungen)