Lilly investeert 1,1 miljard dollar in recombinase tegen gehoorverlies

Lede: een nieuw instrument in de gereedschapskist voor gehoorverlies

Eli Lilly heeft vandaag een onderzoeks- en licentieovereenkomst aangekondigd met het in Duitsland gevestigde Seamless Therapeutics die meer dan $1,12 miljard waard kan zijn aan vooruitbetalingen, onderzoeks- en mijlpaalbetalingen. Volgens de overeenkomst zal Seamless site-specifieke, programmeerbare recombinases programmeren om geselecteerde mutaties te corrigeren die verband houden met erfelijke vormen van doofheid; Lilly verkrijgt een exclusieve licentie om deze programma's verder te brengen via preklinische ontwikkeling, klinische tests en uiteindelijke commercialisering. Het pact voegt een op integratie gerichte bewerkingsmethode toe aan de groeiende portfolio van genetische therapieën van Lilly voor het binnenoor.

Programmeerbare recombinases

Recombinases zijn enzymen die onderzoekers al decennia gebruiken om DNA te manipuleren in laboratoriummodellen: ze kunnen DNA knippen en opnieuw verbinden op specifieke herkenningssequenties om stukjes DNA te verwijderen, om te draaien, te vervangen of in te voegen. Historisch gezien was hun gebruik in humane therapieën beperkt omdat natuurlijke recombinases alleen werken op hun eigen doelwitten. Seamless stelt dat hun platform recombinases ontwikkelt die geprogrammeerd kunnen worden om willekeurige sequenties in het menselijk genoom te herkennen, wat nauwkeurige DNA-integratie mogelijk maakt zonder afhankelijk te zijn van de eigen DNA-herstelmechanismen van de cel.

Dat onderscheid is van belang voor het binnenoor. Haarcellen en andere belangrijke cochleaire celtypen zijn post-mitotisch — ze delen niet — en veel precisiebewerkingsmethoden zoals homology-directed repair (HDR) vereisen actieve celdeling of DNA-herstelmechanismen om een gecorrigeerd DNA-template op te nemen. Volgens de CEO van Seamless kunnen programmeerbare recombinases op voorspelbare wijze grote DNA-fragmenten invoegen of vervangen in niet-delende cellen, een technisch voordeel waarop het bedrijf en Lilly inzetten als cruciaal voor verschillende vormen van genetische doofheid.

Aflevering en voorspelbaarheid

De aflevering (delivery) is een van de lastigste problemen voor genetische medicijnen gericht op het oor. Adeno-geassocieerde virus (AAV)-vectoren zijn de meest klinisch geavanceerde transportmiddelen voor genoverdracht in het binnenoor, maar AAV's hebben strikte limieten voor hun lading (payload). Seamless benadrukt dat hun gemanipuleerde recombinases compact genoeg zijn om, samen met een DNA-donortemplate, in één enkele AAV-vector te passen — een praktisch voordeel ten opzichte van grotere bewerkingssystemen die meerdere vectoren of complexere afleveringsstrategieën vereisen.

Seamless presenteert recombinase-bewerking ook als "100% voorspelbaar", wijzend op decennia aan enzymbiologie en de eigen gegevens van het bedrijf om die claim te ondersteunen. Voorspelbaarheid verwijst in deze context naar de specificiteit van de beoogde DNA-herschikking op de doellocatie, in plaats van de afwezigheid van enige off-target-activiteit; onafhankelijke validatie en robuuste veiligheidstests zullen essentieel zijn om de off-target-risico's in menselijk weefsel te kwantificeren, vooral voor een methode die het genoom permanent wijzigt.

Lilly's groeiende genetische gehoorportfolio

De overeenkomst komt op een moment dat Lilly een veelzijdige pijplijn opbouwt tegen genetische oorzaken van gehoorverlies. In 2022 nam het bedrijf Akouos over — waarmee het AK-OTOF in handen kreeg, een op AAV gebaseerde genvervangingstherapie gericht op mutaties in het otoferline-gen — en vroege klinische gegevens uit 2024 toonden bewijs van hersteld gehoor bij ten minste één kind met aangeboren doofheid. Vorig jaar kondigde Lilly ook een partnerschap aan voor RNA-bewerkingsmethoden voor sensorineuraal gehoorverlies dat de $1,3 miljard zou kunnen overschrijden, wat wijst op een doelbewuste strategie om complementaire modaliteiten te verzamelen: genvervanging, RNA-bewerking en nu recombinase-gemedieerde integratie.

Voor Seamless biedt de samenwerking met Lilly validatie door een grote farmaceutische partner en een route om het platform toe te passen buiten de eigen focus van het bedrijf. Seamless werd in 2023 gelanceerd met bescheiden startkapitaal en beschrijft een interne pijplijn die gericht is op genetische stofwisselingsziekten; de alliantie stelt het bedrijf in staat om zijn technologie te demonstreren in het zeer zichtbare veld van gehoorverlies, terwijl Lilly middelen biedt voor klinische vertaling en commercialisering.

Wetenschappelijke en translationele uitdagingen

Ondanks de belofte blijven er verschillende technische en regelgevende hindernissen bestaan. Belangrijke wetenschappelijke vragen zijn onder meer: hoe efficiënt kunnen programmeerbare recombinases therapeutische niveaus van correctie bereiken in menselijke cochleaire cellen, hoe duurzaam zal de gecorrigeerde functie zijn, en wat is het profiel van off-target-recombinatie in menselijk weefsel? Permanente integratiestrategieën vergroten het belang van extreem lage off-target-activiteit, omdat onbedoelde invoegingen of herschikkingen in kritieke genen langetermijngevolgen kunnen hebben.

De wijze van toediening en immunogeniciteit zijn andere praktische beperkingen. Effectieve distributie van door AAV geleverde ladingen door de hele cochlea — een strak opgerold, met vloeistof gevuld orgaan — kan moeilijk zijn; methoden die bij dieren zijn getest, vertalen zich niet altijd naar mensen. Reeds bestaande immuunreacties tegen AAV-capsiden of tegen het recombinase-eiwit zelf zouden de werkzaamheid kunnen verminderen of veiligheidsrisico's kunnen opleveren. Toezichthouders zullen ook nauwgezet onderzoeken hoe voorspelbaar de recombinase-activiteit is bij verschillende genetische achtergronden en leeftijdsgroepen, aangezien aangeboren en op latere leeftijd optredend gehoorverlies verschillende klinische populaties vormen.

Commerciële calculus en impact op de patiënt

De investeringen van Eli Lilly weerspiegelen een commerciële gok: erfelijke vormen van doofheid zijn individueel zeldzaam, maar vormen collectief een betekenisvolle markt met een grote onvervulde behoefte, en op genen gebaseerde medicijnen kunnen hoge prijzen rechtvaardigen wanneer ze duurzaam voordeel opleveren. Door een gereedschapskist van complementaire genetische modaliteiten samen te stellen, positioneert Lilly zich om verschillende moleculaire oorzaken en patiëntengroepen aan te pakken — van genvervanging waarbij een volledige functionele kopie volstaat, tot RNA-bewerking voor tijdelijke correctie, tot door recombinase mogelijk gemaakte integratie waar permanent, template-gestuurd herstel nodig is in niet-delende cellen.

Volgende stappen en tijdlijnen

Volgens de overeenkomst zal Seamless recombinases programmeren die gericht zijn op geselecteerde genen die verband houden met gehoorverlies en deze programma's aan Lilly leveren voor exclusieve ontwikkeling. Seamless stelt dat hun belangrijkste interne programma vordert via in-vivostudies naar de eerste testen bij mensen; de nieuwe samenwerking met Lilly is bedoeld om de proof-of-concept in aanvullende genetische indicaties te versnellen en gebruik te maken van de ontwikkelingscapaciteiten van Lilly.

Waarnemers uit de sector zullen letten op verschillende mijlpalen: preklinisch bewijs van veiligheid en specificiteit op de doellocatie in cochleaire modellen, demonstraties van effectieve aflevering met een strategie van een enkele AAV, en vervolgens goedkeuring van de toezichthouder om met humane klinische trials te beginnen. Als aan die voorwaarden wordt voldaan, kan het partnerschap in hoog tempo doorstromen; zo niet, dan weerspiegelt de dealstructuur — met mijlpaalbetalingen die gekoppeld zijn aan onderzoeks- en ontwikkelingsprestaties — de technische onzekerheid die inherent is aan elke nieuwe bewerkingsmodaliteit.

Lilly's deal met Seamless is opmerkelijk omdat het een verschuiving in de gentherapiestrategie onderstreept van inzetten op een enkele modaliteit naar platformdiversiteit. Voor een ziektegebied waar de doelcellen niet-delend zijn en de genetische oorzaken heterogeen, biedt de mogelijkheid om kleine, AAV-compatibele bewerkers te combineren met op templates gebaseerde integratie een nieuwe weg voor permanente correctie. De komende jaren zullen uitwijzen of programmeerbare recombinases laboratoriumprecisie kunnen vertalen naar veilige, voorspelbare klinische resultaten.

Bronnen

• Seamless Therapeutics (bekendmakingen van bedrijfsonderzoek en persmateriaal)
• Eli Lilly and Company (bedrijfspersmateriaal en deponeringen)
• Akouos / AK‑OTOF klinische gegevens (bedrijfsbekendmakingen)