Lilly inwestuje 1,1 mld USD w rekombinazy w celu leczenia niedosłuchu

Wstęp: nowe narzędzie w arsenale walki z utratą słuchu

Firma Eli Lilly ogłosiła dziś zawarcie umowy badawczej i licencyjnej z niemiecką spółką Seamless Therapeutics, która może być warta ponad 1,12 miliarda dolarów w ramach płatności z góry, funduszy na badania oraz płatności za osiągnięcie kamieni milowych. Zgodnie z umową, Seamless zaprojektuje specyficzne dla miejsca, programowalne rekombinazy w celu korygowania wybranych mutacji powiązanych z dziedzicznymi formami głuchoty; Lilly uzyska wyłączną licencję na rozwijanie tych programów poprzez rozwój przedkliniczny, badania kliniczne i ostateczną komercjalizację. Pakt ten wzbogaca przyspieszające portfolio terapii genetycznych ucha wewnętrznego firmy Lilly o podejście do edycji umożliwiające integrację genów.

Programowalne rekombinazy

Rekombinazy to enzymy, których naukowcy używają od dziesięcioleci do manipulowania DNA w modelach laboratoryjnych: potrafią one przecinać i ponownie łączyć DNA w specyficznych sekwencjach rozpoznawczych, aby wycinać, odwracać, zastępować lub wstawiać fragmenty DNA. Historycznie ich zastosowanie w terapeutykach u ludzi było ograniczone, ponieważ naturalne rekombinazy działają tylko w swoich macierzystych miejscach docelowych. Seamless twierdzi, że jej platforma projektuje rekombinazy, które można zaprogramować do rozpoznawania dowolnych sekwencji w ludzkim genomie, co pozwala na precyzyjną integrację DNA bez polegania na własnych szlakach naprawy DNA komórki.

To rozróżnienie ma kluczowe znaczenie dla ucha wewnętrznego. Komórki rzęsate i inne kluczowe typy komórek ślimaka są postmitotyczne – nie dzielą się – a wiele metod precyzyjnej edycji, takich jak naprawa kierowana homologią (HDR), wymaga aktywnego podziału komórki lub mechanizmów naprawczych DNA, aby włączyć skorygowaną matrycę DNA. Według dyrektora generalnego Seamless, programowalne rekombinazy mogą w przewidywalny sposób wstawiać lub zastępować duże fragmenty DNA w komórkach niedzielących się, co stanowi przewagę techniczną, na którą Seamless i Lilly stawiają w przypadku kilku form genetycznej głuchoty.

Dostarczanie i przewidywalność

Dostarczanie leków jest jednym z najtrudniejszych problemów w przypadku medycyny genetycznej skierowanej do ucha. Wektory oparte na wirusach towarzyszących adenowirusom (AAV) są najbardziej zaawansowanymi klinicznie nośnikami transferu genów do ucha wewnętrznego, ale AAV mają rygorystyczne limity ładunku. Seamless podkreśla, że jej zmodyfikowane rekombinazy są na tyle kompaktowe, że mieszczą się wraz z matrycą DNA dawcy w pojedynczym wektorze AAV – co stanowi praktyczną przewagę nad większymi systemami edycji, które wymagałyby wielu wektorów lub bardziej złożonych strategii dostarczania.

Seamless określa również edycję za pomocą rekombinaz jako „w 100% przewidywalną”, powołując się na dekady badań nad biologią enzymów oraz własne dane firmy na poparcie tej tezy. Przewidywalność w tym kontekście odnosi się do specyficzności zamierzonej zmiany DNA w miejscu docelowym, a nie do braku jakiejkolwiek aktywności poza celem (off-target); niezależna walidacja i solidne testy bezpieczeństwa będą niezbędne do ilościowego określenia ryzyka działań poza celem w ludzkich tkankach, szczególnie w przypadku podejścia, które trwale zmienia genom.

Rosnące portfolio genetyczne Lilly w dziedzinie słuchu

Umowa zostaje zawarta w momencie, gdy Lilly buduje wielotorowy rurociąg projektów skierowanych przeciwko genetycznym przyczynom utraty słuchu. W 2022 roku firma przejęła Akouos – pozyskując AK-OTOF, opartą na AAV terapię zastępowania genów ukierunkowaną na mutacje w genie otoferliny – a wczesne dane kliniczne opublikowane w 2024 roku wykazały dowody na przywrócenie słuchu u co najmniej jednego dziecka z wrodzoną głuchotą. W zeszłym roku Lilly ogłosiła również partnerstwo w zakresie metod edycji RNA w niedosłuchu czuciowo-nerwowym, które może przekroczyć wartość 1,3 miliarda dolarów, co sygnalizuje celową strategię gromadzenia komplementarnych modalności: zastępowania genów, edycji RNA, a teraz integracji za pośrednictwem rekombinaz.

Dla Seamless współpraca z Lilly stanowi walidację ze strony dużego partnera farmaceutycznego i drogę do zastosowania platformy poza wewnętrznym obszarem zainteresowania firmy. Seamless rozpoczęło działalność w 2023 roku z niewielkim finansowaniem zalążkowym i opisuje swój wewnętrzny rurociąg projektów jako skoncentrowany na genetycznych zaburzeniach metabolicznych; sojusz pozwala firmie zademonstrować swoją technologię w prestiżowej dziedzinie utraty słuchu, podczas gdy Lilly zapewnia zasoby do translacji klinicznej i komercjalizacji.

Wyzwania naukowe i translacyjne

Pomimo obiecujących perspektyw, pozostaje kilka przeszkód technicznych i regulacyjnych. Kluczowe pytania naukowe obejmują: jak skutecznie programowalne rekombinazy mogą osiągnąć terapeutyczne poziomy korekcji w ludzkich komórkach ślimaka, jak trwała będzie skorygowana funkcja i jaki jest profil rekombinacji poza celem w ludzkiej tkance? Strategie trwałej integracji zwiększają znaczenie ekstremalnie niskiej aktywności poza celem, ponieważ niezamierzone insercje lub rearanżacje w krytycznych genach mogą mieć długofalowe konsekwencje.

Innymi praktycznymi ograniczeniami są droga dostarczania i immunogenność. Skuteczna dystrybucja ładunków dostarczanych przez AAV w całym ślimaku – silnie zwiniętym organie wypełnionym płynem – może być trudna; metody testowane na zwierzętach nie zawsze przekładają się na ludzi. Istniejące wcześniej odpowiedzi immunologiczne na kapsydy AAV lub na samo białko rekombinazy mogą zmniejszyć skuteczność lub budzić obawy dotyczące bezpieczeństwa. Organy regulacyjne będą również bacznie przyglądać się temu, jak przewidywalna jest aktywność rekombinaz w różnych tłach genetycznych i grupach wiekowych, ponieważ głuchota wrodzona i o późniejszym początku stanowią odrębne populacje kliniczne.

Rachunek komercyjny i wpływ na pacjentów

Inwestycje Eli Lilly odzwierciedlają zakład komercyjny: dziedziczne formy głuchoty są rzadkie z osobna, ale zbiorowo reprezentują znaczący rynek o wysokich niezaspokojonych potrzebach, a leki oparte na genach osiągają ceny premium tam, gdzie przynoszą trwałe korzyści. Budując zestaw komplementarnych modalności genetycznych, Lilly pozycjonuje się do adresowania różnych przyczyn molekularnych i podgrup pacjentów – od zastępowania pojedynczego genu, gdzie wystarcza pełna funkcjonalna kopia, przez edycję RNA dla tymczasowej korekcji, aż po integrację za pomocą rekombinaz, gdzie potrzebna jest stała, oparta na matrycy naprawa w komórkach niedzielących się.

Następne kroki i harmonogramy

Zgodnie z umową, Seamless zaprogramuje rekombinazy ukierunkowane na wybrane geny powiązane z utratą słuchu i przekaże te programy firmie Lilly do wyłącznego rozwoju. Seamless twierdzi, że jej wiodący program wewnętrzny przechodzi przez badania in vivo w kierunku pierwszych testów na ludziach; nowa współpraca z Lilly ma na celu przyspieszenie potwierdzenia koncepcji (proof-of-concept) w dodatkowych wskazaniach genetycznych i wykorzystanie możliwości rozwojowych Lilly.

Obserwatorzy branżowi będą wypatrywać kilku kamieni milowych: przedklinicznych dowodów bezpieczeństwa i specyficzności wobec miejsca docelowego w modelach ślimaka, demonstracji skutecznego dostarczania za pomocą strategii opartej na pojedynczym wektorze AAV, a następnie zgody organów regulacyjnych na rozpoczęcie badań na ludziach. Jeśli te warunki zostaną spełnione, partnerstwo może postępować szybko; jeśli nie, struktura transakcji – z płatnościami za kamienie milowe powiązanymi z osiągnięciami w zakresie badań i rozwoju – odzwierciedla niepewność techniczną wpisaną w każdą nową modalność edycji.

Umowa Lilly z Seamless jest godna uwagi, ponieważ podkreśla zmianę w strategii terapii genowej – od zakładów na pojedynczą modalność w stronę dywersyfikacji platform. W obszarze chorób, w którym komórki docelowe nie dzielą się, a przyczyny genetyczne są heterogenne, możliwość łączenia małych, kompatybilnych z AAV edytorów z integracją opartą na matrycy oferuje nową drogę do trwałej korekcji. Nadchodzące lata pokażą, czy programowalne rekombinazy zdołają przełożyć precyzję laboratoryjną na bezpieczne i przewidywalne wyniki kliniczne.

Źródła

• Seamless Therapeutics (ujawnienia badań firmy i materiały prasowe)
• Eli Lilly and Company (firmowe materiały prasowe i dokumenty finansowe)
• Dane kliniczne Akouos / AK-OTOF (ujawnienia firmy)