Lilly : 1,1 Md$ pour les recombinases contre la perte d'audition

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Aujourd'hui, Eli Lilly a annoncé un accord de recherche et de licence avec la société allemande Seamless Therapeutics, qui pourrait représenter plus de 1,12 milliard de dollars en paiements initiaux, de recherche et d'étapes (milestones). Dans le cadre de cet accord, Seamless programmera des recombinases programmables et spécifiques au site pour corriger des mutations sélectionnées liées à des formes héréditaires de surdité ; Lilly obtient une licence exclusive pour faire progresser ces programmes à travers le développement préclinique, les essais cliniques et l'éventuelle commercialisation. Ce pacte ajoute une approche d'édition capable d'intégration au portefeuille croissant de thérapies génétiques de Lilly pour l'oreille interne.

Recombinases programmables

Les recombinases sont des enzymes que les chercheurs utilisent depuis des décennies pour manipuler l'ADN dans des modèles de laboratoire : elles peuvent couper et réassembler l'ADN au niveau de séquences de reconnaissance spécifiques pour exciser, inverser, remplacer ou insérer des segments d'ADN. Historiquement, leur utilisation en thérapeutique humaine était limitée car les recombinases naturelles n'agissent que sur leurs sites cibles natifs. Seamless affirme que sa plateforme conçoit des recombinases pouvant être programmées pour reconnaître des séquences arbitraires dans le génome humain, permettant une intégration précise de l'ADN sans dépendre des propres voies de réparation de l'ADN de la cellule.

Cette distinction est importante pour l'oreille interne. Les cellules ciliées et d'autres types de cellules cochléaires clés sont post-mitotiques — elles ne se divisent pas — et de nombreuses approches d'édition de précision, telles que la réparation dirigée par homologie (HDR), nécessitent une division cellulaire active ou une machinerie de réparation de l'ADN pour incorporer une matrice d'ADN corrigée. Selon le directeur général de Seamless, les recombinases programmables peuvent insérer ou remplacer de grands fragments d'ADN de manière prévisible dans des cellules qui ne se divisent pas, un avantage technique sur lequel l'entreprise et Lilly parient et qui sera crucial pour plusieurs formes de surdité génétique.

Délivrance et prévisibilité

La délivrance est l'un des problèmes les plus épineux pour les médicaments génétiques destinés à l'oreille. Les vecteurs de virus adéno-associés (AAV) sont les véhicules de délivrance les plus avancés cliniquement pour le transfert de gènes dans l'oreille interne, mais les AAV ont des limites de charge utile strictes. Seamless souligne que ses recombinases modifiées sont suffisamment compactes pour tenir, avec une matrice d'ADN donneuse, dans un seul vecteur AAV — un avantage pratique par rapport aux systèmes d'édition plus volumineux qui nécessiteraient plusieurs vecteurs ou des stratégies de délivrance plus complexes.

Seamless présente également l'édition par recombinase comme étant « 100 % prévisible », s'appuyant sur des décennies de biologie enzymatique et sur les propres données de l'entreprise pour étayer cette affirmation. La prévisibilité dans ce contexte fait référence à la spécificité du réarrangement d'ADN prévu au locus cible plutôt qu'à l'absence de toute activité hors cible (off-target) ; une validation indépendante et des tests de sécurité robustes seront essentiels pour quantifier les risques hors cible dans les tissus humains, en particulier pour une approche qui modifie le génome de manière permanente.

Le portefeuille croissant de Lilly en génétique auditive

L'accord intervient alors que Lilly construit un pipeline multidirectionnel contre les causes génétiques de la perte auditive. En 2022, l'entreprise a acquis Akouos — obtenant ainsi AK-OTOF, une thérapie de remplacement de gènes basée sur l'AAV ciblant les mutations du gène de l'otoferline — et les premières données cliniques publiées en 2024 ont montré des preuves de restauration de l'audition chez au moins un enfant atteint de surdité congénitale. L'année dernière, Lilly a également annoncé un partenariat sur des approches d'édition d'ARN pour la perte auditive sensorineurale qui pourrait dépasser 1,3 milliard de dollars, signalant une stratégie délibérée d'assemblage de modalités complémentaires : remplacement de gènes, édition d'ARN et maintenant intégration médiée par recombinase.

Pour Seamless, la collaboration avec Lilly offre une validation de la part d'un partenaire pharmaceutique majeur et une voie pour appliquer la plateforme au-delà de la priorité interne de l'entreprise. Seamless a été lancée en 2023 avec un financement d'amorçage modeste et décrit un pipeline interne centré sur les troubles métaboliques génétiques ; l'alliance permet à l'entreprise de démontrer sa technologie dans le domaine très médiatisé de la perte auditive, tandis que Lilly fournit des ressources pour la traduction clinique et la commercialisation.

Défis scientifiques et translationnels

Malgré ces promesses, plusieurs obstacles techniques et réglementaires subsistent. Les questions scientifiques clés incluent : avec quelle efficacité les recombinases programmables peuvent-elles atteindre des niveaux thérapeutiques de correction dans les cellules cochléaires humaines, quelle sera la durabilité de la fonction corrigée et quel est le profil de la recombinaison hors cible dans les tissus humains ? Les stratégies d'intégration permanente amplifient l'importance d'une activité hors cible extrêmement faible, car des insertions ou des réarrangements involontaires dans des gènes critiques pourraient avoir des conséquences à long terme.

La voie de délivrance et l'immunogénicité sont d'autres contraintes pratiques. La distribution efficace des charges utiles délivrées par AAV dans toute la cochlée — un organe étroitement enroulé et rempli de liquide — peut être difficile ; les méthodes testées sur les animaux ne se traduisent pas toujours chez l'homme. Les réponses immunitaires préexistantes aux capsides d'AAV ou à la protéine de recombinase elle-même pourraient réduire l'efficacité ou soulever des préoccupations en matière de sécurité. Les régulateurs examineront également la prévisibilité de l'activité des recombinases à travers différents contextes génétiques et groupes d'âge, car les pertes auditives congénitales et d'apparition tardive présentent des populations cliniques distinctes.

Calcul commercial et impact sur les patients

Les investissements d'Eli Lilly reflètent un pari commercial : les formes héréditaires de surdité sont rares individuellement mais représentent collectivement un marché significatif avec des besoins non satisfaits élevés, et les médicaments génétiques commandent des prix premium lorsqu'ils produisent un bénéfice durable. En assemblant une panoplie de modalités génétiques complémentaires, Lilly se positionne pour traiter différentes causes moléculaires et sous-groupes de patients — du remplacement d'un gène unique lorsqu'une copie fonctionnelle complète suffit, à l'édition d'ARN pour une correction transitoire, jusqu'à l'intégration permise par recombinase lorsqu'une réparation permanente basée sur une matrice est nécessaire dans des cellules qui ne se divisent pas.

Prochaines étapes et calendriers

Selon l'accord, Seamless programmera des recombinases ciblant des gènes sélectionnés liés à la perte auditive et fournira ces programmes à Lilly pour un développement exclusif. Seamless indique que son principal programme interne progresse à travers des études in vivo vers des essais chez l'homme ; la nouvelle collaboration avec Lilly est destinée à accélérer la preuve de concept dans d'autres indications génétiques et à tirer parti des capacités de développement de Lilly.

Les observateurs de l'industrie surveilleront plusieurs étapes clés : des preuves précliniques de sécurité et de spécificité au site cible dans des modèles cochléaires, des démonstrations de délivrance efficace avec une stratégie à vecteur AAV unique, puis l'autorisation réglementaire pour commencer les essais cliniques. Si ces conditions sont remplies, le partenariat pourrait avancer rapidement ; sinon, la structure de l'accord — avec des paiements d'étapes liés aux réussites en recherche et développement — reflète l'incertitude technique inhérente à toute nouvelle modalité d'édition.

L'accord de Lilly avec Seamless est notable car il souligne un changement dans la stratégie de thérapie génique, passant de paris sur une seule modalité à une diversité de plateformes. Pour un domaine thérapeutique où les cellules cibles ne se divisent pas et où les causes génétiques sont hétérogènes, la capacité de combiner de petits éditeurs compatibles avec l'AAV et une intégration basée sur une matrice offre une nouvelle voie pour une correction permanente. Les années à venir montreront si les recombinases programmables peuvent traduire la précision du laboratoire en résultats cliniques sûrs et prévisibles.

Sources

• Seamless Therapeutics (communiqués de recherche de l'entreprise et documents de presse)
• Eli Lilly and Company (documents de presse d'entreprise et rapports réglementaires)
• Données cliniques Akouos / AK-OTOF (publications de l'entreprise)