Lilly apuesta 1.100 millones de dólares por las recombinasas para la pérdida auditiva

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Hoy, Eli Lilly anunció un acuerdo de investigación y licencia con la empresa alemana Seamless Therapeutics que podría alcanzar un valor superior a los 1.120 millones de dólares en pagos iniciales, de investigación y por hitos. Bajo los términos del acuerdo, Seamless programará recombinasas programables de sitio específico para corregir mutaciones seleccionadas relacionadas con formas hereditarias de sordera; Lilly obtiene una licencia exclusiva para avanzar dichos programas a través del desarrollo preclínico, las pruebas clínicas y su eventual comercialización. El pacto añade un enfoque de edición con capacidad de integración a la acelerada cartera de terapias génicas para el oído interno de Lilly.

Recombinasas programables

Las recombinasas son enzimas que los investigadores han utilizado durante décadas para manipular el ADN en modelos de laboratorio: pueden cortar y volver a unir el ADN en secuencias de reconocimiento específicas para escindir, invertir, reemplazar o insertar fragmentos de ADN. Históricamente, su uso en terapéutica humana era limitado porque las recombinasas naturales actúan únicamente en sus sitios diana nativos. Seamless afirma que su plataforma diseña recombinasas que pueden programarse para reconocer secuencias arbitrarias en el genoma humano, lo que permite una integración precisa del ADN sin depender de las vías de reparación del ADN propias de la célula.

Esa distinción es fundamental para el oído interno. Las células ciliadas y otros tipos de células cocleares clave son posmitóticas (no se dividen) y muchos enfoques de edición de precisión, como la reparación dirigida por homología (HDR), requieren una división celular activa o la maquinaria de reparación del ADN para incorporar una plantilla de ADN corregida. Según el director ejecutivo de Seamless, las recombinasas programables pueden insertar o reemplazar grandes fragmentos de ADN de forma predecible en células que no se dividen, una ventaja técnica por la que la empresa y Lilly apuestan que será importante para varias formas de sordera genética.

Entrega y predictibilidad

La entrega es uno de los problemas más complejos para las medicinas génicas dirigidas al oído. Los vectores de virus adenoasociados (AAV) son los vehículos de entrega más avanzados clínicamente para la transferencia de genes al oído interno, pero los AAV tienen límites estrictos de carga útil. Seamless destaca que sus recombinasas diseñadas son lo suficientemente compactas como para caber, junto con una plantilla de ADN donante, en un solo vector AAV, una ventaja práctica sobre sistemas de edición más grandes que requerirían múltiples vectores o estrategias de entrega más complejas.

Seamless también define la edición por recombinasa como "100 % predecible", apoyándose en décadas de biología enzimática y en los propios datos de la empresa para respaldar esa afirmación. La predictibilidad en este contexto se refiere a la especificidad del reordenamiento del ADN previsto en el locus diana, en lugar de la ausencia total de actividad fuera de la diana (off-target); la validación independiente y las pruebas de seguridad robustas serán esenciales para cuantificar los riesgos fuera de la diana en tejidos humanos, especialmente para un enfoque que altera el genoma de forma permanente.

La creciente cartera de genética auditiva de Lilly

El acuerdo se produce mientras Lilly construye una línea de desarrollo multienfoque contra las causas genéticas de la pérdida auditiva. En 2022, la compañía adquirió Akouos —obteniendo AK‑OTOF, una terapia de reemplazo génico basada en AAV que se dirige a mutaciones en el gen de la otoferlina— y los datos clínicos preliminares publicados en 2024 mostraron evidencia de restauración de la audición en al menos un niño con sordera congénita. El año pasado, Lilly también anunció una colaboración en enfoques de edición de ARN para la pérdida auditiva neurosensorial que podría superar los 1.300 millones de dólares, señalando una estrategia deliberada de ensamblar modalidades complementarias: reemplazo de genes, edición de ARN y ahora integración mediada por recombinasas.

Para Seamless, la colaboración con Lilly ofrece la validación de un socio farmacéutico de primer nivel y una vía para aplicar su plataforma más allá del enfoque interno de la empresa. Seamless se lanzó en 2023 con una modesta financiación inicial y describe una cartera interna centrada en trastornos metabólicos genéticos; la alianza permite a la empresa demostrar su tecnología en el campo de la pérdida auditiva, de gran visibilidad, mientras Lilly aporta recursos para la traslación clínica y la comercialización.

Desafíos científicos y traslacionales

A pesar de la promesa, persisten varios obstáculos técnicos y regulatorios. Las preguntas científicas clave incluyen: ¿con qué eficiencia pueden las recombinasas programables lograr niveles terapéuticos de corrección en las células cocleares humanas?, ¿qué tan duradera será la función corregida? y ¿cuál es el perfil de recombinación fuera de la diana en el tejido humano? Las estrategias de integración permanente amplifican la importancia de una actividad fuera de la diana extremadamente baja, ya que las inserciones o reordenamientos no deseados en genes críticos podrían tener consecuencias a largo plazo.

La vía de administración y la inmunogenicidad son otras limitaciones prácticas. La distribución eficaz de las cargas útiles entregadas por AAV a través de la cóclea —un órgano estrechamente enrollado y lleno de líquido— puede ser difícil; los métodos probados en animales no siempre se trasladan con éxito a los humanos. Las respuestas inmunitarias preexistentes a las cápsides de AAV o a la propia proteína recombinasa podrían reducir la eficacia o plantear problemas de seguridad. Los reguladores también examinarán qué tan predecible es la actividad de la recombinasa en diferentes antecedentes genéticos y grupos de edad, dado que las pérdidas auditivas congénitas y de aparición tardía presentan poblaciones clínicas distintas.

Cálculo comercial e impacto en el paciente

Las inversiones de Eli Lilly reflejan una apuesta comercial: las formas hereditarias de sordera son raras individualmente, pero colectivamente representan un mercado significativo con una alta necesidad no satisfecha, y las medicinas de base genética alcanzan precios premium cuando producen un beneficio duradero. Al reunir un arsenal de modalidades genéticas complementarias, Lilly se está posicionando para abordar diferentes causas moleculares y subgrupos de pacientes: desde el reemplazo de un solo gen donde basta con una copia funcional completa, hasta la edición de ARN para una corrección transitoria, pasando por la integración habilitada por recombinasas donde se necesita una reparación permanente impulsada por una plantilla en células que no se dividen.

Próximos pasos y cronogramas

Bajo el acuerdo, Seamless programará recombinasas dirigidas a genes seleccionados vinculados con la pérdida auditiva y proporcionará dichos programas a Lilly para su desarrollo exclusivo. Seamless afirma que su programa interno principal está avanzando a través de estudios in vivo hacia las pruebas iniciales en humanos; la nueva colaboración con Lilly tiene como objetivo acelerar la prueba de concepto en indicaciones genéticas adicionales y aprovechar las capacidades de desarrollo de Lilly.

Los observadores de la industria estarán atentos a varios hitos: evidencia preclínica de seguridad y especificidad en el sitio diana en modelos cocleares, demostraciones de entrega efectiva con una estrategia de un solo AAV y, posteriormente, la autorización regulatoria para comenzar ensayos en humanos. Si se cumplen estos requisitos, la asociación podría avanzar con rapidez; de lo contrario, la estructura del acuerdo —con pagos por hitos vinculados a logros en investigación y desarrollo— refleja la incertidumbre técnica inherente a cualquier nueva modalidad de edición.

El acuerdo de Lilly con Seamless es notable porque subraya un cambio en la estrategia de terapia génica, pasando de apuestas por una sola modalidad hacia la diversidad de plataformas. Para un área de enfermedad donde las células diana no se dividen y las causas genéticas son heterogéneas, la capacidad de combinar editores pequeños y compatibles con AAV con la integración basada en plantillas ofrece una nueva vía para la corrección permanente. Los próximos años mostrarán si las recombinasas programables pueden traducir la precisión de laboratorio en resultados clínicos seguros y predecibles.

Fuentes

• Seamless Therapeutics (comunicados de investigación y materiales de prensa de la empresa)
• Eli Lilly and Company (materiales de prensa corporativos y presentaciones regulatorias)
• Datos clínicos de Akouos / AK‑OTOF (comunicados de la empresa)