Avanço de US$ 1,1 Bilhão da Lilly em Recombinases para Perda Auditiva

Lide: uma nova ferramenta no arsenal contra a perda auditiva

Hoje, a Eli Lilly anunciou um acordo de pesquisa e licenciamento com a Seamless Therapeutics, sediada na Alemanha, que pode valer mais de US$ 1,12 bilhão em pagamentos iniciais, de pesquisa e por marcos de desenvolvimento. Sob os termos do acordo, a Seamless programará recombinases sítio-específicas e programáveis para corrigir mutações selecionadas ligadas a formas hereditárias de surdez; a Lilly obtém uma licença exclusiva para avançar esses programas por meio de desenvolvimento pré-clínico, testes clínicos e eventual comercialização. O pacto adiciona uma abordagem de edição capaz de integração ao portfólio acelerado da Lilly de terapias genéticas para o ouvido interno.

Recombinases programáveis

As recombinases são enzimas que pesquisadores utilizam há décadas para manipular o DNA em modelos laboratoriais: elas podem cortar e recombinar o DNA em sequências de reconhecimento específicas para excisar, inverter, substituir ou inserir pedaços de DNA. Historicamente, seu uso em terapias humanas era limitado porque as recombinases naturais atuam apenas em seus sítios-alvo nativos. A Seamless afirma que sua plataforma projeta recombinases que podem ser programadas para reconhecer sequências arbitrárias no genoma humano, permitindo a integração precisa do DNA sem depender das próprias vias de reparação de DNA da célula.

Essa distinção é importante para o ouvido interno. As células ciliadas e outros tipos importantes de células cocleares são pós-mitóticas — elas não se dividem — e muitas abordagens de edição de precisão, como o reparo direcionado por homologia (HDR), exigem a divisão celular ativa ou a maquinaria de reparo de DNA para incorporar um molde de DNA corrigido. De acordo com o CEO da Seamless, as recombinases programáveis podem inserir ou substituir grandes fragmentos de DNA de forma previsível em células que não se dividem, uma vantagem técnica na qual a empresa e a Lilly apostam que será importante para várias formas de surdez genética.

Entrega e previsibilidade

A entrega é um dos problemas mais espinhosos para medicamentos genéticos voltados para o ouvido. Os vetores de vírus adeno-associados (AAV) são os veículos de entrega clinicamente mais avançados para a transferência de genes no ouvido interno, mas os AAVs têm limites estritos de carga útil. A Seamless destaca que suas recombinases projetadas são suficientemente compactas para caber, junto com um molde de DNA doador, em um único vetor AAV — uma vantagem prática sobre sistemas de edição maiores que exigiriam múltiplos vetores ou estratégias de entrega mais complexas.

A Seamless também apresenta a edição por recombinase como "100% previsível", apontando para décadas de biologia enzimática e os próprios dados da empresa para sustentar essa afirmação. A previsibilidade neste contexto refere-se à especificidade do rearranjo de DNA pretendido no locus alvo, em vez da ausência de qualquer atividade fora do alvo (off-target); a validação independente e testes de segurança robustos serão essenciais para quantificar os riscos fora do alvo em tecidos humanos, especialmente para uma abordagem que altera permanentemente o genoma.

O crescente portfólio genético da Lilly para a audição

O acordo ocorre no momento em que a Lilly constrói um pipeline diversificado contra as causas genéticas da perda auditiva. Em 2022, a empresa adquiriu a Akouos — obtendo o AK-OTOF, uma terapia de substituição genética baseada em AAV direcionada a mutações no gene da otoferlina — e dados clínicos iniciais divulgados em 2024 mostraram evidências de audição restaurada em pelo menos uma criança com surdez congénita. No ano passado, a Lilly também anunciou uma parceria em abordagens de edição de RNA para perda auditiva sensorioneural que pode exceder US$ 1,3 bilhão, sinalizando uma estratégia deliberada de reunir modalidades complementares: substituição genética, edição de RNA e agora integração mediada por recombinase.

Para a Seamless, a colaboração com a Lilly oferece a validação de um grande parceiro farmacêutico e uma rota para aplicar a plataforma além do foco interno da empresa. A Seamless foi lançada em 2023 com um financiamento inicial modesto e descreve um pipeline interno centrado em distúrbios metabólicos genéticos; a aliança permite que a empresa demonstre sua tecnologia no campo de alta visibilidade da perda auditiva, enquanto a Lilly fornece recursos para tradução clínica e comercialização.

Desafios científicos e translacionais

Apesar da promessa, permanecem vários obstáculos técnicos e regulatórios. As principais questões científicas incluem: com que eficiência as recombinases programáveis podem alcançar níveis terapêuticos de correção em células cocleares humanas, quão duradoura será a função corrigida e qual é o perfil de recombinação fora do alvo em tecido humano? Estratégias de integração permanente amplificam a importância de uma atividade fora do alvo extremamente baixa, pois inserções ou rearranjos não intencionais em genes críticos podem ter consequências a longo prazo.

A via de entrega e a imunogenicidade são outras restrições práticas. A distribuição eficaz de cargas úteis entregues por AAV em toda a cóclea — um órgão espiralado e preenchido por fluido — pode ser difícil; métodos testados em animais nem sempre se traduzem para humanos. Respostas imunes pré-existentes aos capsídeos de AAV ou à própria proteína recombinase podem reduzir a eficácia ou levantar preocupações de segurança. Os reguladores também examinarão quão previsível é a atividade da recombinase em diferentes históricos genéticos e faixas etárias, uma vez que as perdas auditivas congénitas e de início tardio apresentam populações clínicas distintas.

Cálculo comercial e impacto no paciente

Os investimentos da Eli Lilly refletem uma aposta comercial: as formas hereditárias de surdez são raras individualmente, mas coletivamente representam um mercado significativo com alta necessidade não atendida, e os medicamentos de base genética exigem preços premium onde produzem benefícios duradouros. Ao reunir um arsenal de modalidades genéticas complementares, a Lilly está se posicionando para abordar diferentes causas moleculares e subgrupos de pacientes — desde a substituição de um único gene, onde uma cópia funcional completa é suficiente, até a edição de RNA para correção transitória e a integração habilitada por recombinase, onde o reparo permanente e guiado por molde é necessário em células que não se dividem.

Próximos passos e cronogramas

Sob o acordo, a Seamless programará recombinases direcionadas a genes selecionados ligados à perda auditiva e fornecerá esses programas à Lilly para desenvolvimento exclusivo. A Seamless afirma que seu principal programa interno está progredindo em estudos in vivo rumo aos testes em humanos; a nova colaboração com a Lilly visa acelerar a prova de conceito em indicações genéticas adicionais e alavancar as capacidades de desenvolvimento da Lilly.

Observadores do setor estarão atentos a vários marcos: evidências pré-clínicas de segurança e especificidade do sítio-alvo em modelos cocleares, demonstrações de entrega eficaz com uma estratégia de AAV único e, em seguida, autorização regulatória para iniciar ensaios em humanos. Se esses requisitos forem atendidos, a parceria poderá avançar rapidamente; caso contrário, a estrutura do negócio — com pagamentos de marcos vinculados a conquistas de pesquisa e desenvolvimento — reflete a incerteza técnica inerente a qualquer nova modalidade de edição.

O acordo da Lilly com a Seamless é notável porque ressalta uma mudança na estratégia de terapia genética, de apostas em uma única modalidade para a diversidade de plataformas. Para uma área de doenças onde as células-alvo não se dividem e as causas genéticas são heterogêneas, a capacidade de combinar editores pequenos e compatíveis com AAV com integração baseada em molde oferece um novo caminho para a correção permanente. Os próximos anos mostrarão se as recombinases programáveis podem traduzir a precisão laboratorial em resultados clínicos seguros e previsíveis.

Fontes

• Seamless Therapeutics (divulgações de pesquisa da empresa e materiais de imprensa)
• Eli Lilly and Company (materiais de imprensa corporativos e registros)
• Dados clínicos da Akouos / AK-OTOF (divulgações da empresa)