Lilly вкладывает $1,1 млрд в технологию рекомбиназ для лечения потери слуха

Лид: новый инструмент в арсенале средств борьбы с потерей слуха

Сегодня Eli Lilly объявила о заключении соглашения о проведении исследований и лицензировании с немецкой компанией Seamless Therapeutics, сумма которого может превысить 1,12 миллиарда долларов США, включая авансовые платежи, средства на исследования и выплаты по достижении определенных этапов. В рамках сделки Seamless будет программировать сайт-специфические программируемые рекомбиназы для коррекции выбранных мутаций, связанных с наследственными формами глухоты; Lilly получает эксклюзивную лицензию на продвижение этих программ через доклиническую разработку, клинические испытания и последующую коммерциализацию. Это соглашение добавляет метод редактирования с возможностью интеграции в ускоренно развивающийся портфель генетических методов терапии внутреннего уха Lilly.

Программируемые рекомбиназы

Рекомбиназы — это ферменты, которые исследователи десятилетиями использовали для манипуляций с ДНК в лабораторных моделях: они могут разрезать и заново соединять ДНК в специфических последовательностях распознавания, чтобы вырезать, инвертировать, заменять или вставлять фрагменты ДНК. Исторически их использование в терапии человека было ограничено, поскольку природные рекомбиназы действуют только в своих нативных сайтах-мишенях. Seamless заявляет, что её платформа позволяет создавать рекомбиназы, которые можно запрограммировать на распознавание произвольных последовательностей в геноме человека, что обеспечивает точную интеграцию ДНК без опоры на собственные пути репарации ДНК клетки.

Это различие имеет критическое значение для внутреннего уха. Волосковые клетки и другие ключевые типы клеток улитки являются постмитотическими — они не делятся, — а многие подходы точного редактирования, такие как гомологичная репарация (HDR), требуют активного деления клеток или механизмов репарации ДНК для встраивания исправленной матрицы ДНК. По словам генерального директора Seamless, программируемые рекомбиназы могут предсказуемо вставлять или заменять крупные фрагменты ДНК в неделящихся клетках. Компания и Lilly делают ставку на то, что это техническое преимущество будет важным для лечения нескольких форм генетической глухоты.

Доставка и предсказуемость

Доставка является одной из самых сложных проблем для генетических препаратов, направленных на лечение заболеваний уха. Векторы на основе аденоассоциированных вирусов (AAV) являются наиболее клинически продвинутыми средствами доставки генов во внутреннее ухо, но AAV имеют строгие ограничения по объему генетической нагрузки. Seamless подчеркивает, что её модифицированные рекомбиназы достаточно компактны, чтобы поместиться вместе с донорской матрицей ДНК в один вектор AAV — это практическое преимущество перед более крупными системами редактирования, для которых потребовались бы несколько векторов или более сложные стратегии доставки.

Seamless также характеризует редактирование с помощью рекомбиназ как «на 100% предсказуемое», ссылаясь на десятилетия изучения биологии ферментов и собственные данные компании для подтверждения этого утверждения. Предсказуемость в данном контексте относится к специфичности планируемой перестройки ДНК в целевом локусе, а не к полному отсутствию какой-либо нецелевой (off-target) активности; независимая проверка и надежные испытания на безопасность будут иметь важное значение для количественной оценки рисков нецелевого воздействия в тканях человека, особенно для метода, который навсегда изменяет геном.

Растущий портфель Lilly в области генетики слуха

Соглашение было достигнуто в период, когда Lilly формирует многоплановый портфель препаратов против генетических причин потери слуха. В 2022 году компания приобрела Akouos, получив AK-OTOF — генно-заместительную терапию на основе AAV, нацеленную на мутации в гене отоферлина. Предварительные клинические данные, опубликованные в 2024 году, показали признаки восстановления слуха по крайней мере у одного ребенка с врожденной глухотой. В прошлом году Lilly также объявила о партнерстве в области редактирования РНК для лечения сенсоневральной тугоухости, сумма которого может превысить 1,3 миллиарда долларов, что сигнализирует о продуманной стратегии сбора взаимодополняющих методик: замещение генов, редактирование РНК и теперь интеграция с помощью рекомбиназ.

Для Seamless сотрудничество с Lilly является подтверждением перспективности платформы со стороны крупного фармацевтического партнера и дает возможность применить технологию за пределами внутренних разработок компании. Seamless была запущена в 2023 году со скромным посевным финансированием и описывает свой внутренний портфель как ориентированный на генетические нарушения обмена веществ; альянс позволяет компании продемонстрировать свою технологию в высокозначимой области потери слуха, в то время как Lilly предоставляет ресурсы для клинической трансляции и коммерциализации.

Научные и трансляционные вызовы

Несмотря на многообещающие перспективы, сохраняется ряд технических и регуляторных препятствий. Ключевые научные вопросы включают: насколько эффективно программируемые рекомбиназы могут достигать терапевтических уровней коррекции в клетках улитки человека, насколько долговечной будет исправленная функция и каков профиль нецелевой рекомбинации в тканях человека? Стратегии перманентной интеграции усиливают важность чрезвычайно низкой нецелевой активности, поскольку непреднамеренные вставки или перестройки в критически важных генах могут иметь долгосрочные последствия.

Путь введения и иммуногенность являются другими практическими ограничениями. Эффективное распределение нагрузки, доставляемой AAV, по всей улитке — органу в форме тугой спирали, заполненному жидкостью — может быть затруднительным; методы, протестированные на животных, не всегда применимы к человеку. Существующие иммунные ответы на капсиды AAV или на сам белок рекомбиназы могут снизить эффективность или вызвать опасения по поводу безопасности. Регуляторы также будут тщательно изучать, насколько предсказуема активность рекомбиназы у представителей разных генетических групп и возрастов, поскольку врожденная глухота и потеря слуха в более позднем возрасте представляют собой отличные друг от друга клинические группы пациентов.

Коммерческий расчет и влияние на пациентов

Инвестиции Eli Lilly отражают коммерческий расчет: наследственные формы глухоты редки по отдельности, но в совокупности представляют собой значимый рынок с высокой неудовлетворенной потребностью, а генетические препараты позволяют устанавливать премиальные цены там, где они приносят долгосрочную пользу. Формируя набор взаимодополняющих генетических инструментов, Lilly позиционирует себя для решения различных молекулярных причин и работы с подгруппами пациентов — от замены одного гена, где достаточно полной функциональной копии, до редактирования РНК для временной коррекции и интеграции с помощью рекомбиназ, где требуется перманентная репарация на основе матрицы в неделящихся клетках.

Следующие шаги и сроки

Согласно договору, Seamless будет программировать рекомбиназы для воздействия на выбранные гены, связанные с потерей слуха, и передавать эти программы Lilly для эксклюзивной разработки. Seamless заявляет, что её ведущая внутренняя программа проходит стадию исследований in vivo на пути к первым испытаниям на людях; новое сотрудничество с Lilly призвано ускорить доказательство концепции в дополнительных генетических показаниях и использовать возможности Lilly в области разработки.

Отраслевые наблюдатели будут следить за несколькими ключевыми этапами: доклиническими доказательствами безопасности и специфичности в отношении сайтов-мишеней на моделях улитки, демонстрацией эффективной доставки с использованием стратегии одного вектора AAV, а затем получением разрешения регуляторов на начало клинических испытаний. Если эти условия будут выполнены, партнерство может развиваться быстрыми темпами; если нет, структура сделки с выплатами, привязанными к достижениям в области исследований и разработок, будет отражать техническую неопределенность, присущую любой новой методике редактирования.

Сделка Lilly с Seamless примечательна тем, что она подчеркивает сдвиг в стратегии генной терапии от ставок на одну методику к разнообразию платформ. В области заболеваний, где целевые клетки не делятся, а генетические причины неоднородны, возможность комбинировать небольшие, совместимые с AAV редакторы с интеграцией на основе матрицы открывает новый путь для перманентной коррекции. Ближайшие годы покажут, смогут ли программируемые рекомбиназы превратить лабораторную точность в безопасные и предсказуемые клинические результаты.

Источники

• Seamless Therapeutics (раскрытие информации об исследованиях компании и пресс-материалы)
• Eli Lilly and Company (корпоративные пресс-материалы и отчетность)
• Клинические данные Akouos / AK‑OTOF (раскрытие информации компанией)