Lilly punta 1,1 miliardi di dollari sulle ricombinasi per la perdita dell'udito

Introduzione: un nuovo strumento per contrastare la perdita dell'udito

Oggi Eli Lilly ha annunciato un accordo di ricerca e licenza con la società tedesca Seamless Therapeutics che potrebbe valere oltre 1,12 miliardi di dollari tra pagamenti anticipati, fondi per la ricerca e pagamenti per il raggiungimento di traguardi (milestone). In base all'accordo, Seamless programmerà ricombinasi sito-specifiche e programmabili per correggere determinate mutazioni legate a forme ereditarie di sordità; Lilly ottiene una licenza esclusiva per far progredire tali programmi attraverso lo sviluppo preclinico, i test clinici e l'eventuale commercializzazione. Il patto aggiunge un approccio di editing capace di integrazione al portfolio di terapie genetiche per l'orecchio interno di Lilly, in rapida accelerazione.

Ricombinasi programmabili

Le ricombinasi sono enzimi che i ricercatori utilizzano da decenni per manipolare il DNA in modelli di laboratorio: possono tagliare e ricongiungere il DNA in corrispondenza di specifiche sequenze di riconoscimento per eliminare, invertire, sostituire o inserire frammenti di DNA. Storicamente, il loro impiego nella terapia umana è stato limitato perché le ricombinasi naturali agiscono solo sui loro siti bersaglio nativi. Seamless afferma che la sua piattaforma ingegnerizza ricombinasi che possono essere programmate per riconoscere sequenze arbitrarie nel genoma umano, consentendo una precisa integrazione del DNA senza fare affidamento sui percorsi di riparazione del DNA della cellula stessa.

Questa distinzione è fondamentale per l'orecchio interno. Le cellule ciliate e altri tipi di cellule cocleari chiave sono post-mitotiche — non si dividono — e molti approcci di editing di precisione, come la riparazione diretta dall'omologia (HDR), richiedono la divisione cellulare attiva o i macchinari di riparazione del DNA per incorporare un modello di DNA corretto. Secondo l'amministratore delegato di Seamless, le ricombinasi programmabili possono inserire o sostituire grandi frammenti di DNA in modo prevedibile nelle cellule che non si dividono, un vantaggio tecnico su cui l'azienda e Lilly scommettono per diverse forme di sordità genetica.

Somministrazione e prevedibilità

La somministrazione è uno dei problemi più complessi per i farmaci genetici destinati all'orecchio. I vettori virali adeno-associati (AAV) sono i veicoli di somministrazione clinicamente più avanzati per il trasferimento genico nell'orecchio interno, ma gli AAV hanno limiti rigorosi per quanto riguarda il carico genetico (payload). Seamless sottolinea che le sue ricombinasi ingegnerizzate sono sufficientemente compatte da poter essere inserite, insieme a un modello di DNA donatore, in un singolo vettore AAV — un vantaggio pratico rispetto ai sistemi di editing più grandi che richiederebbero più vettori o strategie di somministrazione più complesse.

Seamless presenta inoltre l'editing tramite ricombinasi come "prevedibile al 100%", citando decenni di biologia enzimatica e i dati dell'azienda stessa a sostegno di tale affermazione. La prevedibilità in questo contesto si riferisce alla specificità del riarrangiamento del DNA desiderato nel locus bersaglio piuttosto che all'assenza di qualsiasi attività off-target; la validazione indipendente e test di sicurezza rigorosi saranno essenziali per quantificare i rischi off-target nei tessuti umani, specialmente per un approccio che altera permanentemente il genoma.

Il crescente portfolio di Lilly per l'udito genetico

L'accordo arriva nel momento in cui Lilly sta costruendo una pipeline multiforme contro le cause genetiche della perdita dell'udito. Nel 2022 l'azienda ha acquisito Akouos — ottenendo AK-OTOF, una terapia di sostituzione genetica basata su AAV che colpisce le mutazioni nel gene dell'otoferlina — e i primi dati clinici rilasciati nel 2024 hanno mostrato prove di ripristino dell'udito in almeno un bambino con sordità congenita. L'anno scorso Lilly ha anche annunciato una partnership su approcci di RNA-editing per l'ipoacusia neurosensoriale che potrebbe superare gli 1,3 miliardi di dollari, segnalando una strategia deliberata volta ad assemblare modalità complementari: sostituzione genica, RNA-editing e ora integrazione mediata da ricombinasi.

Per Seamless, la collaborazione con Lilly offre la validazione di un importante partner farmaceutico e una via per applicare la piattaforma al di fuori del focus interno dell'azienda. Seamless è stata lanciata nel 2023 con un modesto finanziamento seed e descrive una pipeline interna incentrata sui disturbi metabolici genetici; l'alleanza consente all'azienda di dimostrare la sua tecnologia nel campo ad alta visibilità della perdita dell'udito, mentre Lilly fornisce le risorse per la traduzione clinica e la commercializzazione.

Sfide scientifiche e traslazionali

Nonostante le promesse, rimangono diversi ostacoli tecnici e normativi. Le principali domande scientifiche includono: con quale efficienza le ricombinasi programmabili possono raggiungere livelli terapeutici di correzione nelle cellule cocleari umane, quanto sarà duratura la funzione corretta e qual è il profilo di ricombinazione off-target nel tessuto umano? Le strategie di integrazione permanente amplificano l'importanza di un'attività off-target estremamente bassa, poiché inserzioni o riarrangiamenti involontari in geni critici potrebbero avere conseguenze a lungo termine.

La via di somministrazione e l'immunogenicità sono altri vincoli pratici. Una distribuzione efficace dei carichi consegnati tramite AAV in tutta la coclea — un organo a spirale stretta pieno di fluido — può essere difficile; i metodi testati sugli animali non sempre si traducono sugli esseri umani. Risposte immunitarie preesistenti ai capsidi AAV o alla proteina ricombinasi stessa potrebbero ridurre l'efficacia o sollevare problemi di sicurezza. Le autorità di regolamentazione valuteranno inoltre quanto sia prevedibile l'attività della ricombinasi tra diversi background genetici e fasce d'età, poiché le perdite uditive congenite e quelle a insorgenza tardiva presentano popolazioni cliniche distinte.

Calcoli commerciali e impatto sui pazienti

Gli investimenti di Eli Lilly riflettono una scommessa commerciale: le forme ereditarie di sordità sono rare individualmente ma collettivamente rappresentano un mercato significativo con un elevato bisogno insoddisfatto, e i farmaci a base genetica impongono prezzi premium laddove producono benefici duraturi. Assemblando una "cassetta degli attrezzi" di modalità genetiche complementari, Lilly si sta posizionando per affrontare diverse cause molecolari e sottogruppi di pazienti — dalla sostituzione di un singolo gene dove è sufficiente una copia funzionale completa, all'RNA-editing per una correzione transitoria, fino all'integrazione abilitata dalle ricombinasi dove è necessaria una riparazione permanente guidata da un modello in cellule che non si dividono.

Prossimi passi e tempistiche

In base all'accordo, Seamless programmerà ricombinasi mirate a geni selezionati legati alla perdita dell'udito e fornirà tali programmi a Lilly per lo sviluppo esclusivo. Seamless afferma che il suo principale programma interno sta procedendo attraverso studi in vivo verso i primi test sull'uomo; la nuova collaborazione con Lilly ha lo scopo di accelerare la prova di concetto in ulteriori indicazioni genetiche e sfruttare le capacità di sviluppo di Lilly.

Gli osservatori del settore monitoreranno diverse tappe fondamentali: prove precliniche di sicurezza e specificità del sito bersaglio in modelli cocleari, dimostrazioni di somministrazione efficace con una strategia a singolo AAV e, successivamente, l'autorizzazione normativa per iniziare gli studi sull'uomo. Se questi obiettivi saranno raggiunti, la partnership potrebbe procedere speditamente; in caso contrario, la struttura dell'accordo — con pagamenti legati ai risultati della ricerca e dello sviluppo — riflette l'incertezza tecnica inerente a qualsiasi nuova modalità di editing.

L'accordo di Lilly con Seamless è degno di nota perché sottolinea un cambiamento nella strategia della terapia genica, passando da scommesse su una singola modalità verso la diversità delle piattaforme. Per un'area terapeutica in cui le cellule bersaglio sono post-mitotiche e le cause genetiche sono eterogenee, la capacità di combinare piccoli editor compatibili con gli AAV e l'integrazione basata su modelli offre una nuova via per la correzione permanente. I prossimi anni mostreranno se le ricombinasi programmabili potranno tradurre la precisione di laboratorio in risultati clinici sicuri e prevedibili.

Fonti

• Seamless Therapeutics (comunicazioni di ricerca e materiali stampa dell'azienda)
• Eli Lilly and Company (materiali stampa e documenti aziendali)
• Dati clinici Akouos / AK‑OTOF (comunicazioni dell'azienda)