Генетическое тестирование взрослых в критическом состоянии дает неожиданные результаты и выявляет серьезное неравенство для темнокожих пациентов

Когда ДНК-тестирование приходит во взрослые ОРИТ, результаты могут быть поразительными

Генетическое тестирование теперь является рутинной процедурой для многих новорожденных и изменило подход к лечению некоторых тяжелобольных детей. Однако для взрослых секвенирование редко входило в набор диагностических инструментов в интенсивной терапии. Новое ретроспективное исследование полноэкзомного секвенирования у взрослых в возрасте 18–40 лет, поступивших в отделения интенсивной терапии, показывает, что игнорирование генетической оценки у взрослых может привести к пропуску диагнозов, имеющих непосредственное клиническое значение, — и что последствия этого упущения распределяются неравномерно между расовыми группами.

Исследование проанализировало данные полноэкзомного секвенирования 365 взрослых, поступивших в ОРИТ, и обнаружило диагностический генетический вариант, связанный с причиной госпитализации, примерно у четверти пациентов. Почти половина этих генетических диагнозов была неизвестна пациентам и их лечащим врачам на момент пребывания в ОРИТ, и более трех четвертей выявленных диагнозов сопровождались конкретными рекомендациями, которые могли бы изменить тактику лечения. В статье также сообщается о поразительном неравенстве в предварительном документировании генетических диагнозов: более чем у 60% белых пациентов соответствующие генетические диагнозы были зафиксированы до или во время госпитализации, по сравнению с менее чем четвертью темнокожих пациентов. Эти различия не объяснялись ни возрастом, ни общими показателями выявляемости диагнозов в ходе тестов.

Почему эти результаты важны

Основные цифры важны по двум причинам. Во-первых, диагностическая эффективность — около 24% — намного выше, чем ожидают многие клиницисты для взрослых, и сопоставима с результатами, полученными в исследованиях в области детской интенсивной терапии. Это означает, что менделевские или другие генетические заболевания остаются вероятной причиной тяжелых недиагностированных болезней в зрелом возрасте. Во-вторых, поскольку значительная часть диагнозов ранее не была известна, существует реальный шанс изменить подход к лечению пациентов, если секвенирование будет интегрировано в рабочие процессы взрослой интенсивной терапии. В исследуемой когорте три из четырех диагностических результатов указывали на конкретные практические шаги по ведению пациентов — от выбора лекарств до наблюдения за осложнениями, связанными с генетическим заболеванием.

Неравенство в предварительной диагностике, а не в наличии значимых вариантов

Примечательно, что исследование не выявило, что темнокожие пациенты изначально менее склонны к наличию выявляемых генетических заболеваний. Напротив, неравенство проявилось в том, был ли соответствующий генетический диагноз уже занесен в электронную медицинскую карту к моменту поступления пациента в ОРИТ. У белых пациентов диагноз регистрировался гораздо чаще; темнокожие пациенты значительно реже проходили предварительную генетическую оценку или имели соответствующую документацию. Это указывает на разный уровень доступа к генетическим услугам, различия в практике направления на обследование или пробелы в амбулаторном наблюдении, а не на биологические различия в распространенности заболеваний.

Как система генетических исследований усиливает неравенство

Несколько структурных факторов помогают объяснить, почему предварительные генетические диагнозы реже встречаются у темнокожих пациентов. Амбулаторный доступ к клинической генетике варьируется в зависимости от географии, страховки и схем направления; в некоторых сообществах приходится долго ждать приема или вовсе нет специалистов поблизости. Помимо доступа, сами инструменты, используемые для интерпретации ДНК, сформированы историческими выборками: популяционные базы данных и референсные панели содержат непропорционально много людей европейского происхождения, что повышает вероятность того, что варианты, обнаруженные у людей неевропейского происхождения, будут классифицированы как «варианты с неопределенным значением» (VUS). На практике это означает, что небелые пациенты часто получают менее определенные ответы по результатам одних и тех же тестов. Крупномасштабные исследования генетического тестирования и реклассификации показывают, что небелые пациенты получают больше неопределенных результатов и что устранение этой неопределенности требует дополнительных клинических, семейных и экспериментальных данных, которые не всегда доступны.

Клинические последствия и проблема недокументированных диагнозов

В исследовании также изучались исходы заболеваний. Пациенты, чьи генетические диагнозы были зафиксированы в картах до или во время поступления, имели иную динамику состояния, чем те, чьи результаты диагностического экзома ранее были неизвестны, включая различия в продолжительности пребывания в ОРИТ и статистически незначимую тенденцию к более низкой смертности среди пациентов с известными диагнозами. Хотя различия в смертности в данной когорте не достигли статистической значимости, сама закономерность вызывает тревогу: недокументированные генетические диагнозы — и упущенные возможности, которые они представляют, — могут способствовать ухудшению исходов для пациентов, которые и так сталкиваются с барьерами при получении медицинской помощи.

Что потребуется, чтобы сократить разрыв?

• Более широкий и справедливый доступ к генетической оценке. Обеспечение доступности быстрого или ускоренного секвенирования в отделениях неотложной помощи для взрослых могло бы сократить число пациентов, поступающих в больницу с недиагностированным генетическим заболеванием, поддающимся лечению. Но доступ должен быть равным: необходимы информационно-разъяснительная работа, страховое покрытие и отлаженные пути направления на обследование, чтобы малообеспеченные слои населения также могли извлечь из этого пользу.
• Лучшая репрезентативность в референсных данных. Лаборатории и исследователи должны продолжать расширять разнообразие геномных баз данных, чтобы интерпретация вариантов улучшалась для людей любого происхождения. Исследования реклассификации и частоты возникновения VUS показывают, что небелые люди несут большее бремя неопределенности, поскольку лежащие в основе наборы данных предвзяты; исправление этой ситуации требует целенаправленного сбора образцов, обмена данными и финансирования.
• Последовательный сбор и использование данных о расе, этнической принадлежности и происхождении. В настоящее время в клинической генетике отсутствуют стандартизированные методы сбора и применения этих показателей. Гармонизированные подходы позволили бы сократить количество ошибочных классификаций и облегчили бы выявление и устранение неравенства.
• Четкие пути передачи результатов клиницистам и пациентам. Выявление генетического диагноза полезно только в том случае, если оно доведено до сведения, задокументировано и интегрировано в планы лечения. Это означает, что рабочие процессы интеграции в ЭМК, генетическое консультирование, семейное каскадное тестирование и последующее наблюдение имеют решающее значение для реализации преимуществ секвенирования у взрослых.

Где это оставляет клиницистов, пациентов и политиков

Новые данные меняют дискурс о секвенировании: вместо того чтобы рассматривать генетическое тестирование преимущественно как педиатрический инструмент, в профессиональной среде должны признать его потенциальную роль для взрослых с необъяснимыми тяжелыми заболеваниями. В то же время результаты исследования служат напоминанием о том, что внедрение мощной технологии без внимания к вопросам справедливости рискует усилить существующее неравенство. Если секвенирование призвано улучшить исходы для всех пациентов, его внедрение должно сопровождаться политикой, расширяющей доступ, диверсифицирующей референсные наборы данных, стандартизирующей сбор данных и замыкающей цикл взаимодействия между лабораториями, врачами и пациентами.

Итог

Экзомное секвенирование во взрослых ОРИТ может выявить диагнозы, которые меняют ход лечения — даже у пациентов, чей детский возраст давно прошел, — но на данный момент эти преимущества распределяются неравномерно. Решение проблем на этапах доступа, интерпретации и документирования необходимо, если генетическая медицина хочет выполнить свое обещание для каждого пациента, независимо от его происхождения.

Маттиас Рисберг — кельнский репортер издания Dark Matter, специализирующийся на генетике, расследованиях на основе данных и политике в области здравоохранения. Он имеет степень магистра физики и бакалавра компьютерных наук Кельнского университета.