Genetisch onderzoek bij ernstig zieke volwassenen levert onverwachte diagnoses op — en legt grote kloof bloot voor zwarte patiënten

Wanneer DNA-testen hun intrede doen op de IC voor volwassenen, kunnen de resultaten verrassend zijn

Genetisch onderzoek is inmiddels routine voor veel pasgeborenen en heeft de zorg voor sommige ernstig zieke kinderen getransformeerd. Bij volwassenen is sequencing echter zelden onderdeel geweest van de diagnostische toolkit op de intensive care. Een nieuwe retrospectieve studie naar exoomsequencing bij volwassenen tussen de 18 en 40 jaar die werden opgenomen op de intensive care, suggereert dat het over het hoofd zien van genetische evaluatie bij volwassenen kan leiden tot het missen van diagnoses met directe klinische relevantie – en dat de impact van dat verzuim niet gelijkmatig verdeeld is over raciale groepen.

De studie onderzocht whole-exome data van 365 volwassenen die op de IC waren opgenomen en vond bij ongeveer een kwart van de patiënten een diagnostische genetische variant die relevant was voor de opname. Bijna de helft van die genetische diagnoses was op het moment van de IC-zorg onbekend bij patiënten en hun clinici, en meer dan driekwart van de gedetecteerde diagnoses bevatte specifieke aanbevelingen die het medisch beleid zouden kunnen veranderen. Het artikel meldt ook een opvallende ongelijkheid in eerdere documentatie van genetische diagnoses: bij meer dan 60% van de witte patiënten waren relevante genetische diagnoses voorafgaand aan of tijdens de ziekenhuisopname vastgelegd, tegenover minder dan een kwart van de zwarte patiënten. Deze verschillen werden niet verklaard door leeftijd of door de algehele mate waarin de test een diagnose opleverde.

Waarom deze bevindingen van belang zijn

De belangrijkste cijfers zijn om twee redenen van belang. Ten eerste is de diagnostische opbrengst – ongeveer 24% – veel hoger dan veel clinici verwachten voor volwassenen, en vergelijkbaar met resultaten die worden gezien in pediatrische studies naar kritieke zorg. Dat impliceert dat Mendeliaanse of andere genetische aandoeningen tot ver in de volwassenheid een aannemelijke oorzaak blijven van ernstige, niet-gediagnosticeerde ziekten. Ten tweede is er, omdat een groot deel van de diagnoses voorheen onbekend was, een reële kans om de patiëntenzorg te veranderen als sequencing wordt geïntegreerd in de workflows van de kritieke zorg voor volwassenen. In het studiecohort wezen drie op de vier diagnostische resultaten op concrete, bruikbare beleidsstappen, variërend van medicatiekeuzes tot surveillance voor complicaties die verband houden met een genetische aandoening.

Ongelijkheden in eerdere diagnose — niet in wie de relevante varianten draagt

Opvallend is dat de studie niet ontdekte dat zwarte patiënten inherent minder kans hadden op detecteerbare genetische aandoeningen. In plaats daarvan kwam de ongelijkheid naar voren in de vraag of een relevante genetische diagnose al was gedocumenteerd in het elektronisch patiëntendossier toen patiënten op de IC aankwamen. Witte patiënten hadden veel vaker een vastgelegde diagnose; bij zwarte patiënten was de kans veel kleiner dat er een eerdere genetische evaluatie of documentatie had plaatsgevonden. Dat wijst eerder op verschillen in toegang tot klinisch genetische diensten, variabele verwijzingspraktijken of hiaten in de poliklinische nazorg dan op biologische verschillen in de prevalentie van ziekten.

Hoe de genetische pijplijn ongelijkheid versterkt

Verschillende structurele factoren helpen verklaren waarom eerdere genetische diagnoses minder vaak voorkomen bij zwarte patiënten. Poliklinische toegang tot klinische genetica varieert per geografie, verzekering en verwijzingspatronen; sommige gemeenschappen hebben lange wachttijden of geen specialisten in de buurt. Naast de toegang worden ook de instrumenten die worden gebruikt om DNA te interpreteren gevormd door historische bemonstering: populatiedatabanken en referentiepanels bevatten naar verhouding veel mensen van Europese afkomst, waardoor de kans toeneemt dat varianten die worden gevonden bij mensen van niet-Europese afkomst worden geclassificeerd als "variants of uncertain significance" (varianten met onbekende klinische betekenis). In de praktijk betekent dit dat niet-witte patiënten vaak minder definitieve antwoorden krijgen uit dezelfde tests. Grootschalige studies naar genetisch onderzoek en herclassificatie tonen aan dat niet-witte patiënten meer onzekere resultaten ontvangen en dat het oplossen van die onzekerheden extra klinisch, familiaal en experimenteel bewijs vereist – dat niet altijd beschikbaar is.

Klinische gevolgen en het probleem van niet-gedocumenteerde diagnoses

De studie onderzocht ook de uitkomsten. Patiënten wiens genetische diagnoses vóór of tijdens de opname in hun dossier waren vastgelegd, vertoonden de neiging om andere trajecten te volgen dan patiënten wiens diagnostische exoomresultaten voorheen onbekend waren, inclusief verschillen in de verblijfsduur op de IC en een niet-significante trend naar lagere mortaliteit voor patiënten met bekende diagnoses. Hoewel de verschillen in mortaliteit in dit cohort geen statistische significantie bereikten, luidt het patroon de noodklok: niet-gedocumenteerde genetische diagnoses – en de gemiste kansen die ze vertegenwoordigen – kunnen bijdragen aan slechtere uitkomsten voor patiënten die al te maken hebben met barrières in de zorg.

Wat is er nodig om de kloof te dichten?

• Wijdere en eerlijkere toegang tot genetische evaluatie. Het beschikbaar maken van snelle of versnelde sequencing in de acute zorg voor volwassenen zou het aantal patiënten kunnen verminderen dat het ziekenhuis binnenkomt met een niet-gediagnosticeerde, behandelbare genetische aandoening. Maar de toegang moet rechtvaardig zijn: outreach, verzekeringsdekking en gestroomlijnde verwijzingstrajecten zijn nodig zodat ook achtergestelde bevolkingsgroepen hiervan profiteren.
• Betere vertegenwoordiging in referentiegegevens. Laboratoria en onderzoekers moeten de diversiteit van genomische databanken blijven uitbreiden, zodat de interpretatie van varianten verbetert voor mensen van alle afkomsten. Studies naar herclassificatie en VUS-percentages tonen aan dat niet-witte individuen een grotere last van onzekerheid dragen omdat de onderliggende datasets vertekend zijn; om dat te herstellen zijn doelgerichte bemonstering, het delen van gegevens en financiering nodig.
• Consistente verzameling en gebruik van gegevens over ras, etniciteit en afkomst. In de klinische genetica ontbreekt het momenteel aan gestandaardiseerde praktijken voor het verzamelen en toepassen van deze gegevens. Geharmoniseerde benaderingen zouden misclassificatie verminderen en het gemakkelijker maken om ongelijkheden te identificeren en aan te pakken.
• Duidelijke trajecten om resultaten bij clinici en patiënten te krijgen. Het ontdekken van een genetische diagnose is alleen nuttig als deze wordt gecommuniceerd, gedocumenteerd en geïntegreerd in behandelplannen. Dat betekent dat workflows voor EPD-integratie, genetische counseling, cascade-onderzoek in de familie en nazorg centraal staan bij het realiseren van de voordelen van sequencing bij volwassenen.

Wat dit betekent voor clinici, patiënten en beleidsmakers

Het nieuwe bewijsmateriaal verschuift het gesprek over sequencing: in plaats van genetisch onderzoek primair als een instrument voor de kindergeneeskunde te zien, moet het veld de potentiële rol ervan erkennen bij volwassenen met onverklaarbare ernstige aandoeningen. Tegelijkertijd herinneren de bevindingen eraan dat het inzetten van een krachtige technologie zonder aandacht voor gelijkheid het risico inhoudt dat bestaande ongelijkheden worden vergroot. Als sequencing de resultaten voor alle patiënten moet verbeteren, moet de implementatie ervan gepaard gaan met beleid dat de toegang uitbreidt, referentiedatasets diversifieert, gegevensverzameling standaardiseert en de cirkel tussen laboratoria, clinici en patiënten sluit.

Kernpunt

Exoomsequencing op de IC voor volwassenen kan diagnoses aan het licht brengen die de zorg veranderen – zelfs bij patiënten die de kinderleeftijd allang voorbij zijn – maar de voordelen zijn momenteel ongelijk verdeeld. Het aanpakken van de keten van toegang, interpretatie en documentatie is essentieel als de genetische geneeskunde haar belofte voor elke patiënt, ongeacht achtergrond, wil waarmaken.

Mattias Risberg is een in Keulen gevestigde verslaggever voor Dark Matter die verslag doet van genetica, datagestuurd onderzoek en gezondheidsbeleid. Hij heeft een MSc in natuurkunde en een BSc in informatica van de Universiteit van Keulen.