Badania genetyczne dorosłych w stanie krytycznym ujawniają nieoczekiwane diagnozy i drastyczne luki w opiece nad czarnoskórymi pacjentami

Kiedy testy DNA trafiają na oddziały intensywnej terapii dla dorosłych, wyniki mogą być zaskakujące

Testy genetyczne są obecnie rutyną u wielu noworodków i odmieniły opiekę nad niektórymi ciężko chorymi dziećmi. Jednak w przypadku dorosłych sekwencjonowanie rzadko bywa elementem narzędzi diagnostycznych na oddziałach intensywnej terapii. Nowe badanie retrospektywne dotyczące sekwencjonowania eksomu u dorosłych w wieku 18–40 lat przyjętych na oddziały intensywnej terapii sugeruje, że pomijanie oceny genetycznej u dorosłych może prowadzić do przeoczenia diagnoz o natychmiastowym znaczeniu klinicznym — a skutki tego zaniechania nie rozkładają się równomiernie między grupami rasowymi.

W badaniu przeanalizowano dane z całego eksomu 365 dorosłych przyjętych na OIT i u około jednej czwartej pacjentów wykryto diagnostyczny wariant genetyczny istotny dla przyczyny hospitalizacji. Niemal połowa tych diagnoz genetycznych była nieznana pacjentom i ich lekarzom w momencie pobytu na OIT, a ponad trzy czwarte wykrytych diagnoz wiązało się z konkretnymi zaleceniami, które mogłyby zmienić sposób leczenia. Artykuł donosi również o uderzającej dysproporcji we wcześniejszej dokumentacji diagnoz genetycznych: ponad 60% białych pacjentów miało odnotowane istotne diagnozy genetyczne przed hospitalizacją lub w jej trakcie, w porównaniu z mniej niż jedną czwartą pacjentów czarnoskórych. Różnic tych nie wyjaśniał ani wiek, ani ogólny wskaźnik skuteczności diagnostycznej testów.

Dlaczego te odkrycia są ważne

Główne dane liczbowe są istotne z dwóch powodów. Po pierwsze, skuteczność diagnostyczna — wynosząca około 24% — jest znacznie wyższa, niż oczekuje wielu lekarzy w przypadku dorosłych, i zbliżona do wyników obserwowanych w badaniach dotyczących intensywnej terapii pediatrycznej. Sugeruje to, że choroby mendlowskie lub inne schorzenia genetyczne pozostają prawdopodobną przyczyną ciężkich, nierozpoznanych chorób również w wieku dorosłym. Po drugie, ponieważ duża część diagnoz była wcześniej nieznana, istnieje realna szansa na zmianę opieki nad pacjentem, jeśli sekwencjonowanie zostanie włączone do procedur intensywnej terapii dorosłych. W badanej grupie trzy na cztery wyniki diagnostyczne wskazywały na konkretne, możliwe do wdrożenia kroki terapeutyczne, od wyboru leków po monitorowanie powikłań związanych z daną chorobą genetyczną.

Dysproporcje we wcześniejszych diagnozach — a nie w tym, kto jest nosicielem istotnych wariantów

Co istotne, badanie nie wykazało, aby u czarnoskórych pacjentów z natury rzadziej występowały wykrywalne schorzenia genetyczne. Zamiast tego dysproporcja ujawniła się w tym, czy istotna diagnoza genetyczna została już odnotowana w elektronicznej dokumentacji medycznej w momencie przybycia pacjenta na OIT. U białych pacjentów prawdopodobieństwo odnotowania diagnozy było znacznie większe; u pacjentów czarnoskórych prawdopodobieństwo wcześniejszej oceny genetycznej lub jej dokumentacji było znacznie mniejsze. Sugeruje to zróżnicowany dostęp do usług genetycznych, zmienne praktyki kierowania na badania lub luki w opiece ambulatoryjnej, a nie biologiczne różnice w częstości występowania chorób.

Jak łańcuch diagnostyki genetycznej pogłębia nierówności

Kilka czynników strukturalnych pomaga wyjaśnić, dlaczego wcześniejsze diagnozy genetyczne są rzadsze wśród czarnoskórych pacjentów. Dostęp ambulatoryjny do genetyki klinicznej zależy od geografii, ubezpieczenia i schematów kierowania; w niektórych społecznościach czas oczekiwania jest długi lub brakuje specjalistów w pobliżu. Poza samym dostępem, narzędzia służące do interpretacji DNA są kształtowane przez historyczny dobór próby: bazy danych populacyjnych i panele referencyjne zawierają nieproporcjonalnie dużo osób pochodzenia europejskiego, co zwiększa prawdopodobieństwo, że warianty znalezione u osób pochodzenia pozaeuropejskiego zostaną sklasyfikowane jako „warianty o niepewnym znaczeniu” (VUS). W praktyce oznacza to, że pacjenci niebędący rasy białej często otrzymują mniej jednoznaczne odpowiedzi z tych samych testów. Badania na dużą skalę dotyczące testów genetycznych i reklasyfikacji pokazują, że pacjenci niebędący rasy białej otrzymują więcej niepewnych wyników, a wyjaśnienie tych niepewności wymaga dodatkowych dowodów klinicznych, rodzinnych i eksperymentalnych — które nie zawsze są dostępne.

Konsekwencje kliniczne i problem nieudokumentowanych diagnoz

W badaniu przeanalizowano również wyniki leczenia. Pacjenci, których diagnozy genetyczne zostały odnotowane w kartach przed przyjęciem lub w jego trakcie, zwykle mieli inną trajektorię leczenia niż ci, u których wyniki eksomu diagnostycznego były wcześniej nieznane; różnice dotyczyły między innymi długości pobytu na OIT oraz nieistotnego statystycznie trendu w kierunku niższej śmiertelności u pacjentów ze znanymi diagnozami. Chociaż różnice w śmiertelności nie osiągnęły istotności statystycznej w tej kohorcie, wzorzec ten budzi niepokój: nieudokumentowane diagnozy genetyczne — i stracone szanse, jakie reprezentują — mogą przyczyniać się do gorszych wyników u pacjentów, którzy i tak borykają się z barierami w dostępie do opieki.

Co byłoby potrzebne, aby zniwelować tę lukę?

• Szerszy i sprawiedliwszy dostęp do oceny genetycznej. Udostępnienie szybkiego lub przyspieszonego sekwencjonowania w placówkach opieki doraźnej dla dorosłych mogłoby zmniejszyć liczbę pacjentów trafiających do szpitala z nierozpoznaną, możliwą do leczenia chorobą genetyczną. Jednak dostęp musi być sprawiedliwy: potrzebne są działania informacyjne, pokrycie kosztów przez ubezpieczenie i usprawnione ścieżki kierowania, aby grupy defaworyzowane również mogły z tego korzystać.
• Lepsza reprezentacja w danych referencyjnych. Laboratoria i badacze muszą nadal zwiększać różnorodność baz danych genomicznych, aby interpretacja wariantów uległa poprawie dla osób o każdym pochodzeniu. Badania nad reklasyfikacją i wskaźnikami VUS pokazują, że osoby niebędące rasy białej obarczone są większą niepewnością, ponieważ bazowe zestawy danych są obciążone błędem; naprawienie tego wymaga celowego doboru prób, udostępniania danych i finansowania.
• Spójne gromadzenie i wykorzystywanie danych o rasie, etniczności i pochodzeniu. W genetyce klinicznej brakuje obecnie ustandaryzowanych praktyk dotyczących gromadzenia i stosowania tych miar. Zharmonizowane podejście zmniejszyłoby liczbę błędnych klasyfikacji i ułatwiło identyfikację oraz rozwiązywanie problemów związanych z nierównościami.
• Jasne ścieżki przekazywania wyników lekarzom i pacjentom. Odkrycie diagnozy genetycznej jest użyteczne tylko wtedy, gdy zostanie ona zakomunikowana, udokumentowana i włączona do planów opieki. Oznacza to, że procedury integracji z elektroniczną dokumentacją medyczną, poradnictwo genetyczne, kaskadowe badania rodzinne i dalsza obserwacja mają kluczowe znaczenie dla realizacji korzyści płynących z sekwencjonowania u dorosłych.

Co to oznacza dla klinicystów, pacjentów i decydentów

Nowe dowody zmieniają dyskurs na temat sekwencjonowania: zamiast postrzegać testy genetyczne głównie jako narzędzie pediatryczne, środowisko medyczne musi uznać ich potencjalną rolę u dorosłych z niewyjaśnionymi ciężkimi chorobami. Jednocześnie wyniki te przypominają, że wdrażanie potężnej technologii bez zwrócenia uwagi na kwestie równości grozi pogłębieniem istniejących dysproporcji. Jeśli sekwencjonowanie ma poprawić wyniki leczenia wszystkich pacjentów, jego wdrażanie musi iść w parze z polityką rozszerzającą dostęp, dywersyfikującą zestawy danych referencyjnych, standaryzującą gromadzenie danych i domykającą pętlę komunikacyjną między laboratoriami, lekarzami i pacjentami.

Podsumowanie

Sekwencjonowanie eksomu na oddziałach intensywnej terapii dla dorosłych może ujawnić diagnozy zmieniające przebieg leczenia — nawet u pacjentów dawno po okresie dzieciństwa — jednak korzyści są obecnie rozłożone nierównomiernie. Rozwiązanie problemów na etapie dostępu, interpretacji i dokumentacji jest niezbędne, jeśli medycyna genetyczna ma spełnić swoją obietnicę wobec każdego pacjenta, niezależnie od jego pochodzenia.

Mattias Risberg jest mieszkającym w Kolonii reporterem Dark Matter zajmującym się genetyką, śledztwami opartymi na danych oraz polityką zdrowotną. Posiada tytuł magistra fizyki oraz licencjata informatyki Uniwersytetu Kolońskiego.