I batteri che divorano i tumori dall'interno

Bocche batteriche e circuiti genetici: un radicale attacco dall'interno

Il 24 febbraio 2026, un team guidato dall'University of Waterloo ha pubblicato una dimostrazione di fattibilità (proof-of-concept) che trasforma un'osservazione di lunga data in una terapia programmabile: gli scienziati hanno ingegnerizzato batteri che penetrano nei nuclei dei tumori solidi, poveri di ossigeno, e li consumano dall'interno. L'idea si basa su un semplice fatto ecologico — molti tumori solidi contengono tasche necrotiche e ricche di nutrienti dove l'ossigeno è assente — e su un kit di strumenti di biologia sintetica sempre più sofisticato in grado di aggiungere controllo, sicurezza e tempismo ai microbi vivi. Il gruppo di Waterloo ha utilizzato il Clostridium sporogenes, un microbo del suolo anaerobico che germina e cresce solo in assenza di ossigeno, per poi stratificare interruttori genetici in modo che il batterio attivi i tratti di tolleranza all'ossigeno solo una volta accumulatosi all'interno di un tumore.

Il risultato non è un microbo senza cervello; è un agente programmato che rileva la densità di popolazione e la chimica locale prima di cambiare comportamento. Questa combinazione di preferenza metabolica e logica del DNA è il motivo per cui i ricercatori oggi inquadrano questi approcci come controllabili, piuttosto che semplicemente pericolosi. Tuttavia, il sistema è ancora in fase preclinica: finora sono stati testati animali, non pazienti, e rimangono molteplici ostacoli tecnici e normativi prima che si passi alla sperimentazione umana.

Batteri ingegnerizzati che mangiano i tumori: circuiti di rilevamento dell'ossigeno

I ricercatori di Waterloo hanno risolto un problema pratico che ha perseguitato la terapia batterica contro il cancro per decenni. I batteri anaerobici germinano in modo affidabile nel nucleo tumorale privo di ossigeno, dove si nutrono di cellule morte e si moltiplicano, ma tipicamente muoiono o vengono eliminati mentre si espandono verso i margini tumorali meglio ossigenati. Per ovviare a ciò, il team ha introdotto un gene da un organismo correlato che aumenta la tolleranza all'ossigeno — ma non lo hanno attivato in modo permanente. Hanno invece costruito un circuito di quorum sensing che attiva i geni di salvataggio dall'ossigeno solo dopo che un numero sufficiente di batteri si è accumulato all'interno del tumore.

Il quorum sensing è un meccanismo di comunicazione batterica: le cellule rilasciano piccole molecole che si accumulano con la densità di popolazione e innescano comportamenti coordinati una volta raggiunta una soglia. Questo sistema a soglia impedisce al Clostridium modificato di esprimere i meccanismi di sopravvivenza all'ossigeno mentre circola nel corpo, riducendo il rischio che i batteri ingegnerizzati crescano in tessuti sani e ossigenati. Nei test di laboratorio, i ricercatori hanno prima verificato il circuito sostituendo il gene terapeutico con un reporter fluorescente, confermando i tempi e la localizzazione dell'attivazione. Il passo successivo è combinare il modulo di tolleranza all'ossigeno con le funzioni di eliminazione o di consumo dei nutrienti in un unico ceppo e valutare l'efficacia e la sicurezza in modelli animali più avanzati.

Batteri ingegnerizzati che mangiano i tumori: consegna tramite cavallo di Troia di virus oncolitici

L'ingegnerizzazione di batteri per "mangiare" i tumori è solo un filone di una tendenza più ampia che utilizza i microbi come vettori di consegna. Alla Columbia University, i team hanno dimostrato che i batteri che ricercano il tumore possono agire come cavalli di Troia per contrabbandare virus che uccidono il cancro all'interno di tumori che altrimenti neutralizzerebbero o escluderebbero le terapie virali. In quel sistema, batteri come la Salmonella attenuata si dirigono verso le nicchie tumorali a basso contenuto di ossigeno, invadono le cellule cancerose, quindi lisano e rilasciano un virus oncolitico direttamente all'interno dell'ambiente tumorale.

Fondamentalmente, la piattaforma della Columbia integra misure di salvaguardia molecolare: il virus ingegnerizzato dipende da un enzima o da una proteasi forniti dal batterio per una corretta maturazione, quindi le particelle virali infettive possono formarsi solo dove sono presenti i batteri. Questa interdipendenza sintetica è progettata per prevenire la diffusione virale nei tessuti sani e ridurre il rischio di infezione sistemica — una caratteristica di sicurezza importante mentre i team si muovono verso la traduzione clinica. L'approccio dei batteri-Trojan integra quindi la strategia dell'attacco dall'interno combinando il tropismo tumorale batterico con il potere replicativo di uccisione cellulare dei virus.

Ingegneria del microambiente tumorale e cellule immunitarie riprogrammate

Queste strategie microbiche si affiancano a un'ondata di lavori che attaccano l'ecosistema protettivo del tumore piuttosto che direttamente le cellule cancerose. Diversi gruppi, inclusi team del Mount Sinai e del KAIST, stanno riprogrammando il microambiente tumorale — trasformando le cellule immunitarie che normalmente proteggono il cancro in agenti di distruzione. Il Mount Sinai ha riconvertito le cellule CAR-T per colpire i macrofagi associati al tumore, rimuovendoli o riprogrammandoli e aprendo il tumore all'attacco immunitario. Il KAIST ha sviluppato un approccio con nanoparticelle lipidiche per riprogrammare i macrofagi in situ in modo che diventino CAR-macrofagi senza rimuovere le cellule dal paziente.

Separatamente, il MIT e i suoi collaboratori hanno creato ibridi anticorpo-lectina che rimuovono il "camouflage" zuccherino di una cellula cancerosa, sollevando i freni immunitari basati sui glicani in modo che i macrofagi e altre cellule immunitarie possano riconoscere i tumori. Considerati insieme, questi studi mostrano una strategia convergente: combinare microbi che colonizzano e perturbano i tumori, virus che lisano le cellule cancerose e riprogrammazione immunitaria per sostenere e ampliare la risposta antitumorale. Ogni approccio prende di mira un ingrediente diverso della fortezza tumorale — livelli di ossigeno, macrofagi protettivi, checkpoint immunitari — rendendo i regimi combinati una visione attraente a lungo termine.

Come gli scienziati ingegnerizzano i batteri per colpire i tumori

L'ingegneria genetica per il targeting tumorale è ora un problema di ingegneria stratificato: i ricercatori scelgono un organismo chassis con le giuste preferenze biologiche (ad esempio, anaerobi che preferiscono i nuclei privi di ossigeno), quindi aggiungono o eliminano geni per cambiare il metabolismo, il riconoscimento superficiale o la sopravvivenza. Utilizzano circuiti di DNA — costrutti sintetici che si comportano come circuiti elettrici — per controllare l'espressione delle funzioni terapeutiche, e il quorum sensing o altri sensori per cronometrare l'attivazione. In alcuni sistemi, i batteri trasportano payload come RNA virale oncolitico, enzimi che convertono i profarmaci in tossine attive o molecole immunostimolanti che attirano cellule T killer e cellule natural killer.

Queste non sono modifiche standard. I team testano ampiamente ogni elemento — attenuazione del patogeno, fedeltà del circuito, attivazione del payload e blocchi di sicurezza molecolari — in colture cellulari e molteplici modelli animali. I documenti pubblicati quest'inverno e l'anno scorso documentano sia i design molecolari che la validazione graduale necessaria per dimostrare la fattibilità prima che si possano considerare studi sull'uomo.

Rischi, ingegneria della sicurezza e il percorso verso i pazienti

La batterioterapia comporta rischi reali: infezioni non intenzionali, sepsi, trasferimento genico orizzontale ad altri microbi e danni collaterali ai tessuti dovuti a risposte immunitarie infiammatorie. Ecco perché i design moderni si concentrano pesantemente sulla sicurezza integrata: soglie di quorum sensing, dipendenze sintetiche tra virus e batterio, gating delle proteasi e ceppi chassis con attenuazione ben caratterizzata. Gli sviluppatori stanno anche esplorando kill-switch e sistemi di sicurezza basati sulla sensibilità agli antibiotici, in modo che i medici possano eliminare i microbi ingegnerizzati se necessario.

Le questioni normative e produttive sono sostanziali. I medicinali vivi richiedono una produzione sterile e costante e controlli di qualità rigorosi per garantire che i costrutti genetici non mutino o sfuggano al contenimento. La traduzione clinica richiederà studi sull'uomo attentamente scaglionati che prima dimostrino la sicurezza in piccole coorti e poi testino se queste strategie aggiungano benefici significativi rispetto alle terapie esistenti. Diversi team e startup nati dai gruppi di ricerca stanno già lavorando verso la traduzione, ma una tempistica cauta — da diversi anni a un decennio — è realistica per i primi studi "first-in-human" per molti di questi costrutti.

I batteri possono davvero mangiare i tumori cancerosi dall'interno? La risposta breve è sì nei modelli animali: i microbi anaerobici possono colonizzare e consumare i nuclei tumorali necrotici, rimpicciolendo masse di tessuto tumorale morto e rilasciando segnali infiammatori che reclutano risposte immunitarie. Ma eliminare un intero tumore, specialmente i margini ossigenati e i siti metastatici, richiede tipicamente strategie combinate che mettano in gioco effettori immunitari, virus o farmaci mirati. La batterioterapia è quindi più promettente come una componente di terapie multimodali piuttosto che come cura isolata.

Cos'è la batterioterapia e come viene utilizzata? La batterioterapia è l'uso deliberato di batteri vivi come agente terapeutico. In oncologia può significare batteri che consumano direttamente il tessuto tumorale, batteri che consegnano farmaci o virus all'interno dei tumori, o batteri ingegnerizzati per secernere molecole che modulano il sistema immunitario. Storicamente il campo risale all'inizio del XX secolo, ma la moderna biologia sintetica ha fornito ai ricercatori gli strumenti per costruire medicinali vivi molto più precisi e potenzialmente più sicuri.

Quanto siamo vicini all'uso clinico? Alcuni prodotti batterici e di derivazione batterica sono entrati nella sperimentazione clinica, e un vantaggio dei nuovi design è che spesso riutilizzano chassis o componenti con record di sicurezza esistenti. Ciò nonostante, lo specifico Clostridium tollerante all'ossigeno e regolato dal quorum e gli ibridi batterio-virus descritti in recenti lavori rimangono in fase preclinica. Gli sforzi di traduzione sono in corso, e i brevetti e le spin-off suggeriscono che si stanno formando percorsi commerciali, ma solidi dati umani sono ancora lontani anni.

Fonti

• University of Waterloo (ricerca su Clostridium sporogenes e circuiti di quorum sensing)
• Columbia University School of Engineering and Applied Science (batteri che consegnano virus oncolitici)
• Icahn School of Medicine at Mount Sinai (ricerca sulle CAR-T mirate ai macrofagi)
• Massachusetts Institute of Technology e Stanford University (chimere anticorpo-lectina / ricerca sui checkpoint glico-immunitari)
• ACS Synthetic Biology (riferimento rivista per la costruzione del quorum sensing)
• Nature Biomedical Engineering (pubblicazione su batteri ingegnerizzati e virus oncolitici)
• Cancer Cell (studio sulle CAR-T mirate ai macrofagi)
• Nature Biotechnology (pubblicazione AbLec sul checkpoint glicidico)