腫瘍を内側から食い尽くす細菌

細菌の「口」と遺伝子回路：内側からの根源的な攻撃

2026年2月24日、University of Waterloo（ウォータールー大学）が率いるチームは、長年の観察結果をプログラミング可能な治療法へと変える概念実証を公開した。それは、科学者が細菌を設計し、固形腫瘍の酸素が欠乏した中心部へと食い込ませ、内側から外側へと腫瘍を消費させるというものだ。このアイデアは、多くの固形腫瘍には酸素が存在しない壊死的で栄養豊富なポケットが含まれているという単純な生態学的事実と、生きた微生物に制御、安全性、タイミングを付加できる洗練度を増した合成生物学のツールキットに基づいている。Waterlooのグループは、酸素のない場所でのみ発芽・増殖する嫌気性の土壌微生物であるClostridium sporogenes（クロストリジウム・スポロゲネス）を使用し、その細菌が腫瘍内部に蓄積した後にのみ耐酸素性形質を活性化させるよう、遺伝子スイッチを組み込んだ。

その結果、単なる盲目的な微生物ではなく、個体群密度と局所の化学的性質を感知してから行動を切り替える、プログラムされたエージェントが誕生した。この代謝的好みとDNAロジックの組み合わせこそが、今日の研究者がこれらのアプローチを、単に危険なものではなく、制御可能なものとして位置づけている理由である。しかし、このシステムはまだ前臨床段階にある。これまでにテストされたのは患者ではなく動物であり、ヒトでの治験に進むまでには、技術的および規制上の複数のハードルが残っている。

改変細菌が食べる：酸素感知回路

Waterlooの研究者たちは、数十年にわたり細菌によるがん治療を悩ませてきた実用的な課題を解決した。嫌気性細菌は、酸素のない腫瘍中心部で確実に発芽し、死滅した細胞を餌にして増殖するが、通常、酸素供給のより良い腫瘍の縁へと拡大するにつれて死滅するか除去されてしまう。これに対処するため、チームは関連する生物から耐酸素性を高める遺伝子を導入したが、それを常にオンにするわけではなかった。その代わりに、腫瘍内部に十分な数の細菌が蓄積した後にのみ酸素救済遺伝子を活性化させる、クォーラムセンシング回路を構築したのである。

クォーラムセンシングは細菌のコミュニケーション・メカニズムであり、細胞が放出する小さな分子が個体群密度とともに蓄積し、閾値に達すると協調した行動を引き起こす。この閾値設定により、改変されたClostridiumが体内を循環している間は酸素生存機構を発現させないようにし、設計された細菌が酸素のある健康な組織で増殖するリスクを低減させている。ラボでのテストにおいて、研究者たちはまず治療用遺伝子を蛍光レポーターに置き換えることで回路を検証し、活性化のタイミングと局在を確認した。次のステップは、耐酸素性モジュールと殺傷機能または栄養消費機能を単一の菌株に組み合わせ、より高度な動物モデルで有効性と安全性を評価することである。

改変細菌が食べる：腫瘍溶解性ウイルスのトロイの木馬型デリバリー

細菌を腫瘍を食べるように設計することは、微生物をデリバリー車両として利用する広範なトレンドの一側面に過ぎない。Columbia University（コロンビア大学）のチームは、腫瘍を探索する細菌がトロイの木馬のように機能し、通常であればウイルス療法を中和または排除してしまう腫瘍の内部に、がんを殺傷するウイルスを密かに送り込めることを示した。このシステムでは、弱毒化されたSalmonella（サルモネラ）などの細菌が低酸素の腫瘍ニッチに向かい、がん細胞に侵入した後、溶菌して腫瘍環境内に直接腫瘍溶解性ウイルスを放出する。

極めて重要な点として、Columbiaのプラットフォームには分子的安全策が組み込まれている。設計されたウイルスは、適切な成熟のために細菌が供給する酵素やプロテアーゼに依存しているため、感染性のウイルス粒子は細菌が存在する場所でしか形成されない。この合成的な相互依存性は、健康な組織でのウイルスの拡散を防ぎ、全身感染のリスクを軽減するように設計されている。これは、臨床応用に向けて重要な安全機能である。したがって、このトロイの木馬細菌アプローチは、細菌の腫瘍親和性とウイルスの細胞殺傷能力を組み合わせることで、「内側から食べる」戦略を補完するものとなる。

腫瘍微小環境のエンジニアリングと免疫細胞の再プログラミング

これらの微生物戦略は、がん細胞を直接攻撃するのではなく、腫瘍を保護するエコシステムを攻撃するという一連の研究と並行している。Mount Sinai（マウントサイナイ）やKAISTを含む複数のグループが、腫瘍微小環境の再プログラミングに取り組んでおり、通常はがんを保護している免疫細胞を破壊のエージェントへと変えている。Mount Sinaiは、CAR-T細胞を転用して腫瘍関連マクロファージを標的とし、それらを除去または再プログラミングすることで、腫瘍を免疫攻撃にさらすようにした。KAISTは、患者から細胞を取り出すことなく、その場でマクロファージを再プログラミングしてCARマクロファージにする脂質ナノ粒子アプローチを開発した。

これとは別に、MITとその共同研究者たちは、がん細胞の糖の「カモフラージュ」を剥ぎ取る抗体・レクチン・ハイブリッドを作成し、糖鎖ベースの免疫ブレーキを外すことで、マクロファージや他の免疫細胞が腫瘍を認識できるようにした。これらの研究を総合すると、一つの収束した戦略が見えてくる。それは、腫瘍に定着して撹乱する微生物、がん細胞を溶解するウイルス、そして抗腫瘍反応を維持・拡大するための免疫再プログラミングを組み合わせるというものだ。各アプローチは、酸素レベル、保護的マクロファージ、免疫チェックポイントといった腫瘍の要塞の異なる構成要素を標的としており、併用療法は魅力的な長期的ビジョンとなっている。

科学者はいかにして腫瘍を標的とする細菌を設計するか

腫瘍標的化のための遺伝子工学は、今や多層的なエンジニアリングの問題となっている。研究者はまず、適切な生物学的嗜好（例えば、酸素のない中心部を好む嫌気性菌など）を持つシャーシ生物を選択し、次に遺伝子を追加または削除して、代謝、表面認識、または生存能力を変化させる。彼らは、電気回路のように機能する合成構築物であるDNA回路を使用して治療機能の発現を制御し、クォーラムセンシングなどのセンサーを使用して活性化のタイミングを計る。一部のシステムでは、細菌は腫瘍溶解性ウイルスのRNA、プロドラッグを活性毒素に変換する酵素、あるいはキラーT細胞やナチュラルキラー細胞を呼び寄せる免疫刺激分子などのペイロードを運ぶ。

これらは既製品の改造ではない。チームは、病原体の弱毒化、回路の忠実度、ペイロードの活性化、分子安全ロックなどの各要素を、細胞培養や複数の動物モデルで広範囲にテストしている。この冬および昨年に発表された論文は、分子設計と、ヒトでの研究を検討する前に実行可能性を実証するために必要な段階的な検証の両方を記録している。

リスク、安全性工学、そして臨床への道

細菌療法には、意図しない感染、敗血症、他の微生物への遺伝子の水平伝播、そして炎症性免疫反応による側副的な組織損傷という、現実のリスクが伴う。そのため、現代の設計では、クォーラムセンシングの閾値、ウイルスと細菌の合成的な依存関係、プロテアーゼによるゲーティング、そして十分に特徴付けられた弱毒化シャーシ株など、組み込みの安全性に重点が置かれている。開発者はまた、必要に応じて臨床医が設計された微生物を排除できるよう、キルスイッチや抗生物質感受性のバックストップも模索している。

規制および製造上の課題は相当なものである。「生きている薬」には、遺伝子構築物が変異したり封じ込めから漏れ出したりしないよう、一貫した無菌製造と堅牢な品質管理が必要となる。臨床応用には、まず小規模なコホートで安全性を証明し、次にこれらの方策が既存の治療法に対して有意義な利益をもたらすかどうかをテストする、慎重に段階を踏んだヒト治験が求められる。研究グループからスピンオフした複数のチームやスタートアップがすでに実用化に向けて取り組んでいるが、これらの構築物の多くについてヒト初回投与試験が行われるまでには、数年から10年という慎重なタイムラインが現実的である。

細菌は実際にがん腫瘍を内側から食べることができるのか？ 動物モデルにおける短い答えは「イエス」である。嫌気性微生物は壊死した腫瘍中心部に定着して消費し、死滅した腫瘍組織の塊を縮小させ、免疫反応を動員する炎症の合図を放出することができる。しかし、腫瘍全体、特に酸素供給のある縁部や転移部位を完全に除去するには、通常、免疫エフェクター、ウイルス、または標的薬を関与させる併用戦略が必要となる。したがって、細菌療法は単独の治療法としてではなく、マルチモーダル療法の一構成要素として最も有望である。

細菌療法とは何であり、どのように使用されるのか？ 細菌療法とは、生きた細菌を治療薬として意図的に使用することである。腫瘍学においては、腫瘍組織を直接消費する細菌、腫瘍内に薬物やウイルスを届ける細菌、あるいは免疫系を調節する分子を分泌するように設計された細菌を指す。歴史的にこの分野は20世紀初頭まで遡るが、現代の合成生物学は、より精密で、潜在的により安全な「生きた薬」を構築するためのツールを研究者に提供している。

臨床利用にはどの程度近づいているのか？ いくつかの細菌および細菌由来の製品は臨床試験に入っており、新しい設計の利点の一つは、既存の安全記録があるシャーシやコンポーネントを再利用することが多い点である。それにもかかわらず、最近の論文で説明されている特定の耐酸素性・クォーラムゲート型Clostridiumや細菌・ウイルスハイブリッドは、依然として前臨床段階にある。実用化への取り組みは進行中であり、特許やスピンオフ企業は商業的な道筋が形成されつつあることを示唆しているが、堅牢なヒトデータが得られるのはまだ数年先のことである。

Sources

• University of Waterloo (research on Clostridium sporogenes and quorum-sensing circuits)
• Columbia University School of Engineering and Applied Science (bacteria delivering oncolytic viruses)
• Icahn School of Medicine at Mount Sinai (macrophage-targeted CAR‑T research)
• Massachusetts Institute of Technology and Stanford University (antibody–lectin chimeras / glyco-immune checkpoint research)
• ACS Synthetic Biology (journal reference for quorum-sensing construction)
• Nature Biomedical Engineering (engineered bacteria and oncolytic virus publication)
• Cancer Cell (macrophage-targeted CAR‑T study)
• Nature Biotechnology (AbLec glyco-checkpoint publication)