Бактерии, которые поедают опухоли изнутри

Бактериальные «рты» и генетические цепи: радикальная атака изнутри

24 февраля 2026 года команда из Университета Ватерлоо (University of Waterloo) опубликовала доказательство концепции, которое превращает давнее наблюдение в программируемую терапию: ученые заставляют генно-модифицированные бактерии проникать в обедненные кислородом ядра солидных опухолей и пожирать их изнутри. Идея опирается на простой экологический факт — многие солидные опухоли содержат некротические, богатые питательными веществами карманы, где отсутствует кислород — и на все более совершенный инструментарий синтетической биологии, позволяющий контролировать живых микробов, обеспечивать их безопасность и точность срабатывания. Группа из Ватерлоо использовала Clostridium sporogenes — анаэробный почвенный микроб, который прорастает и растет только там, где нет кислорода, а затем внедрила в него генетические переключатели, чтобы бактерия активировала признаки устойчивости к кислороду только после того, как накопится внутри опухоли.

Результатом стал не бездумный микроб, а запрограммированный агент, который считывает плотность популяции и локальный химический состав перед изменением своего поведения. Именно сочетание метаболических предпочтений и логики ДНК позволяет современным исследователям называть эти подходы управляемыми, а не просто опасными. Тем не менее система все еще находится на доклинической стадии: к настоящему времени испытания проводились на животных, а не на пациентах, и до начала испытаний на людях предстоит преодолеть множество технических и регуляторных барьеров.

Бактерии-пожиратели: цепи, чувствительные к кислороду

Исследователи из Ватерлоо решили практическую проблему, которая десятилетиями преследовала бактериальную терапию рака. Анаэробные бактерии надежно прорастают в лишенном кислорода ядре опухоли, где они питаются мертвыми клетками и размножаются, но обычно они погибают или выводятся из организма по мере распространения к более насыщенным кислородом краям опухоли. Чтобы решить эту проблему, команда ввела ген от родственного организма, который повышает толерантность к кислороду, но не включала его постоянно. Вместо этого они создали цепь чувства кворума, которая активирует гены спасения от кислорода только после того, как внутри опухоли накопится достаточное количество бактерий.

Чувство кворума — это механизм коммуникации бактерий: клетки выделяют малые молекулы, концентрация которых растет вместе с плотностью популяции и запускает скоординированное поведение при достижении определенного порога. Этот порог не позволяет модифицированным Clostridium экспрессировать механизмы выживания в кислородной среде во время циркуляции по организму, снижая риск того, что инженерные бактерии будут расти в здоровых, насыщенных кислородом тканях. В лабораторных тестах исследователи сначала проверили цепь, заменив терапевтический ген флуоресцентным репортером, подтвердив время и локализацию активации. Следующим шагом станет объединение модуля устойчивости к кислороду с функциями уничтожения или потребления питательных веществ в одном штамме и оценка эффективности и безопасности на более продвинутых моделях животных.

Бактерии-пожиратели: «троянская» доставка онколитических вирусов

Создание бактерий, поедающих опухоли, — это лишь одно направление более широкого тренда по использованию микробов в качестве транспортных средств. В Колумбийском университете (Columbia University) команды показали, что нацеленные на опухоль бактерии могут действовать подобно «троянским коням», пронося убивающие рак вирусы в опухоли, которые в противном случае нейтрализовали бы или отторгали вирусную терапию. В этой системе бактерии, такие как аттенуированные Salmonella, устремляются в ниши опухоли с низким содержанием кислорода, вторгаются в раковые клетки, затем лизируются и высвобождают онколитический вирус непосредственно внутри опухолевой среды.

Важно отметить, что платформа Колумбийского университета включает молекулярные предохранители: инженерный вирус зависит от фермента или протеазы, поставляемых бактерией для правильного созревания, поэтому инфекционные вирусные частицы могут образовываться только там, где присутствуют бактерии. Эта синтетическая взаимозависимость призвана предотвратить распространение вируса в здоровых тканях и снизить риск системной инфекции — важная функция безопасности по мере продвижения к клиническому применению. Таким образом, подход с использованием бактерий-«троянцев» дополняет стратегию «поедания изнутри», сочетая бактериальный тропизм к опухоли с репликативной способностью вирусов убивать клетки.

Инженерия микроокружения опухоли и перепрограммированные иммунные клетки

Эти микробные стратегии развиваются параллельно с волной работ, направленных на атаку защитной экосистемы опухоли, а не самих раковых клеток. Несколько групп, включая команды из Маунт-Синай (Mount Sinai) и KAIST, перепрограммируют микроокружение опухоли, превращая иммунные клетки, которые обычно защищают рак, в агентов разрушения. В Маунт-Синай перепрофилировали CAR-T-клетки для воздействия на ассоциированные с опухолью макрофаги, удаляя или перепрограммируя их и открывая опухоль для иммунной атаки. В KAIST разработали метод с использованием липидных наночастиц для перепрограммирования макрофагов in situ, чтобы они становились CAR-макрофагами без извлечения клеток из организма пациента.

Параллельно в MIT и организациях-партнерах создали гибриды антитело-лектин, которые снимают сахарный «камуфляж» раковой клетки, убирая гликан-зависимые иммунные тормоза, чтобы макрофаги и другие иммунные клетки могли распознавать опухоли. В совокупности эти исследования демонстрируют конвергентную стратегию: объединение микробов, которые колонизируют и дестабилизируют опухоли, вирусов, вызывающих лизис раковых клеток, и перепрограммирования иммунитета для поддержания и расширения противоопухолевого ответа. Каждый подход нацелен на разные компоненты опухолевой крепости — уровень кислорода, защитные макрофаги, иммунные контрольные точки — что делает комбинированные схемы лечения привлекательной долгосрочной перспективой.

Как ученые создают бактерии для борьбы с опухолями

Генетическая инженерия для нацеливания на опухоли теперь представляет собой многоуровневую инженерную задачу: исследователи выбирают организм-шасси с подходящими биологическими предпочтениями (например, анаэробы, предпочитающие бескислородные ядра), а затем добавляют или удаляют гены для изменения метаболизма, поверхностного распознавания или выживаемости. Они используют генетические цепи — синтетические конструкции, которые ведут себя подобно электрическим схемам — для управления экспрессией терапевтических функций, а также датчики чувства кворума или другие сенсоры для своевременной активации. В некоторых системах бактерии несут «полезную нагрузку», такую как РНК онколитических вирусов, ферменты, превращающие пролекарства в активные токсины, или иммуностимулирующие молекулы, привлекающие Т-киллеры и естественные киллеры.

Это не стандартные модификации. Команды тщательно тестируют каждый элемент — аттенуацию патогена, точность работы цепей, активацию полезной нагрузки и молекулярные замки безопасности — в клеточных культурах и на различных моделях животных. Статьи, опубликованные этой зимой и в прошлом году, документируют как молекулярные структуры, так и поэтапную валидацию, необходимую для демонстрации осуществимости метода перед тем, как можно будет рассматривать возможность исследований на людях.

Риски, инженерия безопасности и путь к пациентам

Бактериотерапия несет в себе реальные риски: непреднамеренное инфицирование, сепсис, горизонтальный перенос генов другим микробам и побочное повреждение тканей в результате воспалительных иммунных реакций. Вот почему современные разработки в значительной степени сосредоточены на встроенной безопасности: порогах чувства кворума, синтетической зависимости между вирусом и бактерией, протеазных шлюзах и штаммах-шасси с хорошо изученной аттенуацией. Разработчики также изучают «стоп-краны» (kill-switches) и механизмы чувствительности к антибиотикам, чтобы клиницисты могли уничтожить инженерных микробов в случае необходимости.

Проблемы регулирования и производства весьма существенны. Живые лекарства требуют стабильного стерильного производства и надежного контроля качества, чтобы генетические конструкции не мутировали и не вышли за пределы локализации. Клиническая трансляция потребует тщательно спланированных испытаний на людях, которые сначала докажут безопасность на малых когортах, а затем проверят, дают ли эти стратегии значимое преимущество перед существующими методами терапии. Несколько команд и стартапов, созданных на базе исследовательских групп, уже работают над внедрением, но осторожный прогноз — от нескольких лет до десятилетия — является реалистичным для начала первых клинических испытаний многих из этих конструкций.

Могут ли бактерии на самом деле пожирать раковые опухоли изнутри? Краткий ответ — да, на моделях животных: анаэробные микробы могут колонизировать и потреблять некротические ядра опухолей, уменьшая массы мертвой опухолевой ткани и высвобождая воспалительные сигналы, которые привлекают иммунный ответ. Но полное уничтожение опухоли, особенно ее насыщенных кислородом краев и метастатических очагов, обычно требует комбинированных стратегий, задействующих иммунные эффекторы, вирусы или таргетные препараты. Поэтому бактериотерапия наиболее перспективна как один из компонентов мультимодальной терапии, а не как самостоятельное лекарство.

Что такое бактериотерапия и как она используется? Бактериотерапия — это преднамеренное использование живых бактерий в качестве терапевтического агента. В онкологии это могут быть бактерии, которые непосредственно потребляют опухолевую ткань, бактерии, доставляющие лекарства или вирусы в опухоли, или бактерии, сконструированные для секреции молекул, модулирующих иммунную систему. Исторически эта область восходит к началу XX века, но современная синтетическая биология дала исследователям инструменты для создания гораздо более точных и потенциально безопасных живых лекарств.

Насколько мы близки к клиническому использованию? Некоторые бактериальные продукты и препараты на их основе уже проходят клинические испытания, и одним из преимуществ новых разработок является то, что в них часто повторно используются шасси или компоненты с уже подтвержденным профилем безопасности. Тем не менее специфические устойчивые к кислороду Clostridium с затвором на основе чувства кворума и гибриды бактерий и вирусов, описанные в последних статьях, остаются на доклинической стадии. Усилия по внедрению продолжаются, а патенты и появление новых компаний указывают на формирование коммерческих путей, но до получения надежных данных по испытаниям на людях еще пройдут годы.

Источники

• University of Waterloo (исследование Clostridium sporogenes и цепей чувства кворума)
• Columbia University School of Engineering and Applied Science (доставка онколитических вирусов бактериями)
• Icahn School of Medicine at Mount Sinai (исследование CAR-T, нацеленных на макрофаги)
• Massachusetts Institute of Technology и Stanford University (гибриды антитело-лектин / исследования глико-иммунных контрольных точек)
• ACS Synthetic Biology (ссылка на журнал по конструированию систем чувства кворума)
• Nature Biomedical Engineering (публикация об инженерных бактериях и онколитических вирусах)
• Cancer Cell (исследование CAR-T, нацеленных на макрофаги)
• Nature Biotechnology (публикация AbLec о глико-контрольных точках)