细菌之口与基因电路：一场激进的由内而外攻击
2026年2月24日，由University of Waterloo领导的一支团队发表了一项概念验证研究，将一项长期观察结果转化为了可编程疗法：科学家对细菌进行工程化改造，使其能够“吃进”实体瘤缺氧的核心区域，并从内而外将其消耗。这一构想基于一个简单的生态事实——许多实体瘤包含缺氧的坏死、营养丰富区域——以及日益精进的合成生物学工具箱，这些工具可以为活体微生物增加控制性、安全性和时效性。Waterloo团队使用了生孢梭菌（Clostridium sporogenes），这是一种仅在无氧环境下萌发和生长的厌氧土壤微生物，随后植入了基因开关，使细菌只有在肿瘤内部聚集后才会激活耐氧特性。
其结果并非一个盲目的微生物，而是一个能够感知种群密度和局部化学环境、随后切换行为的程序化代理。这种代谢偏好与DNA逻辑的结合，正是研究人员如今将其定义为“可控”而非“危险”的原因。然而，该系统仍处于临床前阶段：到目前为止，测试对象是动物而非患者，在进入人体试验之前，仍面临多重技术和监管障碍。
工程化细菌：氧感应电路
Waterloo的研究人员解决了一个困扰细菌癌症疗法数十年的实际问题。厌氧菌虽然能可靠地在无氧的肿瘤核心萌发，以死细胞为食并繁殖，但当它们向含氧量较高的肿瘤边缘扩张时，通常会死亡或被清除。为了解决这一问题，该团队引入了一个来自相关生物体的基因，以提高耐氧性——但他们并没有一直开启该基因。相反，他们构建了一个群体感应电路，只有在肿瘤内部积累了足够的细菌后，才会激活这些氧救助基因。
群体感应（Quorum sensing）是一种细菌通信机制：细胞释放小分子，这些分子随种群密度增加而积聚，并在达到阈值后触发协调行为。这种阈值限制了改良后的生孢梭菌在循环系统内表达氧生存机制，从而降低了工程细菌在健康的含氧组织中生长的风险。在实验室测试中，研究人员首先通过用荧光报告因子替换治疗基因来验证电路，确认了激活的时间和定位。下一步是将耐氧模块与杀伤或营养消耗功能结合到单一菌株中，并在更高级的动物模型中评估有效性和安全性。
工程化细菌：溶瘤病毒的特洛伊木马式递送
工程化细菌“吃掉”肿瘤只是利用微生物作为递送载体这一更广泛趋势中的一个分支。在Columbia University，团队已经证明，寻找肿瘤的细菌可以像特洛伊木马一样，将杀伤癌症的病毒偷运进肿瘤中，而原本这些病毒会被中和或拒之门外。在该系统中，诸如减毒沙门氏菌（Salmonella）之类的细菌会趋向于低氧的肿瘤龛位，侵入癌细胞，然后裂解并在肿瘤环境内部直接释放溶瘤病毒。
关键在于，Columbia平台嵌入了分子安全机制：工程化病毒依赖于细菌提供的酶或蛋白酶才能正确成熟，因此只有在细菌存在的地方才能形成具有感染力的病毒颗粒。这种合成互依性旨在防止病毒在健康组织中传播，并降低全身性感染的风险——这是团队向临床转化迈进时的重要安全特性。因此，特洛伊木马细菌方法通过将细菌的趋肿瘤性与病毒的细胞杀伤复制能力相结合，对“从内而外蚕食”策略形成了补充。
肿瘤微环境工程与重编程免疫细胞
这些微生物策略与一系列旨在攻击肿瘤保护性生态系统而非直接攻击癌细胞的研究并驾齐驱。包括Mount Sinai和KAIST团队在内的多个小组正在对肿瘤微环境进行重编程——将通常保护癌症的免疫细胞转变为破坏媒介。Mount Sinai重新利用CAR T细胞来靶向肿瘤相关巨噬细胞，将其移除或重编程，从而使肿瘤暴露在免疫攻击之下。KAIST开发了一种脂质纳米颗粒方法，可以在原位对巨噬细胞进行重编程，使其在无需从患者体内移除细胞的情况下成为CAR巨噬细胞。
另外，MIT及其合作者创造了抗体-凝集素杂交体，可以剥除癌细胞的糖类“伪装”，解除基于聚糖的免疫刹车，使巨噬细胞和其他免疫细胞能够识别肿瘤。综上所述，这些研究展示了一种趋同的策略：结合定植并扰乱肿瘤的微生物、裂解癌细胞的病毒，以及维持并扩大抗肿瘤反应的免疫重编程。每种方法都针对肿瘤堡垒的不同成分——氧气水平、保护性巨噬细胞、免疫检查点——使联合用药方案成为一个极具吸引力的长期愿景。
科学家如何通过工程化改造细菌来靶向肿瘤
针对肿瘤靶向的基因工程现在是一个分层工程问题：研究人员选择具有合适生物偏好的底盘生物（例如，偏好无氧核心的厌氧菌），然后添加或删除基因以改变代谢、表面识别或存活能力。他们使用DNA电路（行为类似于电路的合成结构）来控制治疗功能的表达，并使用群体感应或其他传感器来定时激活。在某些系统中，细菌携带载荷，如溶瘤病毒RNA、将前药转化为活性毒素的酶，或吸引杀伤性T细胞和自然杀伤细胞的免疫刺激分子。
这些并不是现成的改装。团队在细胞培养和多种动物模型中广泛测试了每个元素——病原体减毒、电路保真度、载荷激活和分子安全锁。今年冬天和去年发表的论文记录了分子设计，以及在考虑进行人体研究之前证明可行性所需的逐步验证。
风险、安全工程以及通往患者之路
细菌疗法带有真实的风险：意外感染、败血症、向其他微生物的水平基因转移，以及由炎症免疫反应引起的附带组织损伤。这就是为什么现代设计重度聚焦于内置安全性：群体感应阈值、病毒与细菌之间的合成互依性、蛋白酶门控，以及具有明确减毒特性的底盘菌株。开发人员还在探索自毁开关和抗生素敏感性保障措施，以便临床医生在需要时可以清除工程微生物。
监管和制造问题也十分重大。活体药物需要一致、无菌的生产和稳健的质量控制，以确保基因构建体不会发生突变或逃脱遏制。临床转化将需要分阶段进行的人体试验，首先在小群体中证明安全性，然后测试这些策略是否比现有疗法增加了显著收益。从这些研究小组中剥离出来的几支团队和初创公司已经在致力于转化，但对于许多此类构建体而言，首个人体研究的一个谨慎的时间线（几年到十年）是现实的。
细菌真的能从内部“吃掉”癌性肿瘤吗？简短的回答是在动物模型中可以：厌氧微生物可以定植并消耗坏死的肿瘤核心，使死掉的肿瘤组织块萎缩，并释放出招募免疫反应的炎症信号。但清除整个肿瘤，特别是含氧的边缘和转移部位，通常需要结合免疫效应因子、病毒或靶向药物的联合策略。因此，细菌疗法作为多模态疗法的一个组成部分比作为单一疗法更有前景。
什么是细菌疗法以及如何使用？细菌疗法是故意使用活细菌作为治疗剂。在肿瘤学中，它可以指直接消耗肿瘤组织的细菌、将药物或病毒递送到肿瘤内部的细菌，或者是经过工程化改造以分泌调节免疫系统分子的细菌。从历史上看，这一领域可以追溯到20世纪初，但现代合成生物学为研究人员提供了构建更精确、潜在更安全的活体药物的工具。
我们距离临床使用还有多远？一些细菌和细菌衍生产品已经进入临床测试，新设计的一个好处是它们通常重复使用具有现有安全记录的底盘或组件。尽管如此，最近论文中描述的特定耐氧、群体感应门控的生孢梭菌和细菌-病毒杂交体仍处于临床前阶段。转化工作正在进行中，专利和剥离公司的成立表明商业路径正在形成，但稳健的人体数据仍需数年时间。
Sources
- University of Waterloo（生孢梭菌和群体感应电路研究）
- Columbia University School of Engineering and Applied Science（细菌递送溶瘤病毒）
- Icahn School of Medicine at Mount Sinai（靶向巨噬细胞的CAR T研究）
- Massachusetts Institute of Technology and Stanford University（抗体-凝集素嵌合体/糖免疫检查点研究）
- ACS Synthetic Biology（群体感应构建的期刊引用）
- Nature Biomedical Engineering（工程化细菌和溶瘤病毒发表物）
- Cancer Cell（靶向巨噬细胞的CAR T研究）
- Nature Biotechnology（AbLec糖检查点发表物）
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