안에서부터 종양을 파괴하는 박테리아

박테리아의 입과 유전자 회로: 급진적인 내부 침투 공격

2026년 2월 24일, University of Waterloo가 이끄는 연구팀은 오랜 관찰 결과를 프로그래밍 가능한 치료법으로 전환한 개념 증명(proof-of-concept)을 발표했습니다. 과학자들이 고형암의 산소가 부족한 중심부로 침투해 안에서부터 종양을 먹어치우도록 박테리아를 엔지니어링한 것입니다. 이 아이디어는 많은 고형암이 산소가 없는 괴사한 상태의 영양분이 풍부한 구역을 포함하고 있다는 단순한 생태학적 사실과, 살아있는 미생물에 제어, 안전 및 타이밍 기능을 추가할 수 있는 정교해진 합성 생물학 도구 모음에 기반합니다. Waterloo 연구팀은 산소가 없는 곳에서만 발아하고 자라는 혐기성 토양 미생물인 Clostridium sporogenes를 사용했으며, 박테리아가 종양 내부에 축적된 후에만 산소 내성 형질을 활성화하도록 유전자 스위치를 층층이 쌓았습니다.

그 결과는 단순히 본능에 따라 움직이는 미생물이 아니라, 행동을 전환하기 전에 개체군 밀도와 국소적 화학 반응을 감지하는 프로그래밍된 에이전트입니다. 이러한 대사적 선호도와 DNA 로직의 결합 덕분에 오늘날 연구자들은 이러한 접근 방식을 단순히 위험한 것이 아니라 제어 가능한 것으로 규정하고 있습니다. 하지만 이 시스템은 아직 임상 전 단계에 머물러 있습니다. 현재까지 환자가 아닌 동물을 대상으로 테스트가 진행되었으며, 인간 대상 임상 시험으로 넘어가기 전까지는 여러 기술적 및 규제적 장벽이 남아 있습니다.

엔지니어링된 박테리아의 섭식: 산소 감지 회로

Waterloo 연구진은 수십 년 동안 박테리아 암 치료법을 괴롭혀온 실질적인 문제를 해결했습니다. 혐기성 박테리아는 산소가 없는 종양 중심부에서 안정적으로 발아하여 죽은 세포를 먹고 증식하지만, 산소가 더 풍부한 종양 가장자리로 확장함에 따라 보통 사멸하거나 제거됩니다. 이를 해결하기 위해 연구팀은 산소 내성을 높이는 관련 유기체의 유전자를 도입했지만, 이를 항상 켜두지는 않았습니다. 대신 종양 내부에 충분한 박테리아가 축적된 후에만 산소 구구 유전자를 활성화하는 정족수 감지(quorum-sensing) 회로를 구축했습니다.

정족수 감지는 박테리아의 통신 메커니즘으로, 세포가 개체군 밀도에 따라 축적되는 작은 분자를 방출하고 임계값에 도달하면 조율된 행동을 유발하는 방식입니다. 이러한 임계값 설정은 수정된 Clostridium이 신체를 순환하는 동안에는 산소 생존 장치를 발현하지 않도록 하여, 엔지니어링된 박테리아가 산소가 있는 건강한 조직에서 자랄 위험을 낮춥니다. 실험실 테스트에서 연구진은 치료 유전자를 형광 리포터로 교체하여 회로를 먼저 검증함으로써 활성화 타이밍과 위치를 확인했습니다. 다음 단계는 산소 내성 모듈을 사멸 또는 영양분 소비 기능과 단일 균주로 결합하고, 더 발전된 동물 모델에서 효능과 안전성을 평가하는 것입니다.

엔지니어링된 박테리아의 섭식: 종양 용해 바이러스의 트로이 목마 전달

종양을 먹어치우도록 박테리아를 엔지니어링하는 것은 미생물을 전달 수단으로 사용하는 광범위한 트렌드의 한 축일 뿐입니다. Columbia University 연구팀은 종양을 찾는 박테리아가 트로이 목마처럼 작동하여, 바이러스 치료를 무력화하거나 차단하는 종양 내부로 암 살상 바이러스를 밀반입할 수 있음을 보여주었습니다. 이 시스템에서 약독화된 Salmonella와 같은 박테리아는 산소가 적은 종양 틈새를 찾아가 암세포를 침입한 다음, 종양 환경 내에서 직접 용해되어 종양 용해 바이러스를 방출합니다.

결정적으로 Columbia University의 플랫폼에는 분자적 안전 장치가 내장되어 있습니다. 엔지니어링된 바이러스가 올바르게 성숙하려면 박테리아가 공급하는 효소나 프로테아제(protease)가 필요하므로, 감염성 바이러스 입자는 박테리아가 있는 곳에서만 형성될 수 있습니다. 이러한 합성적 상호 의존성은 건강한 조직에서 바이러스가 확산되는 것을 방지하고 전신 감염의 위험을 줄이도록 설계되었습니다. 이는 임상적 전환으로 나아가는 과정에서 중요한 안전 기능입니다. 따라서 트로이 목마 박테리아 방식은 박테리아의 종양 친화성과 바이러스의 세포 살상 복제 능력을 결합함으로써 내부 섭식 전략을 보완합니다.

종양 미세환경 엔지니어링 및 재프로그래밍된 면역 세포

이러한 미생물 전략은 암세포를 직접 공격하기보다 종양의 보호 생태계를 공격하는 연구 흐름과 궤를 같이합니다. Mount Sinai와 KAIST 연구팀을 포함한 여러 그룹은 종양 미세환경을 재프로그래밍하여, 평소 암을 보호하던 면역 세포를 파괴 요원으로 전환하고 있습니다. Mount Sinai는 CAR T 세포를 재사용하여 종양 관련 대식세포를 표적으로 삼아 제거하거나 재프로그래밍함으로써 종양을 면역 공격에 노출시켰습니다. KAIST는 환자로부터 세포를 제거하지 않고도 대식세포를 제자리에서 재프로그래밍하여 CAR-대식세포로 만드는 지질 나노입자 접근 방식을 개발했습니다.

이와는 별도로 MIT와 공동 연구진은 암세포의 당 '위장'을 벗겨내는 항체-렉틴 하이브리드를 개발하여, 대식세포와 다른 면역 세포가 종양을 인식할 수 있도록 글리칸 기반의 면역 제어 장치를 해제했습니다. 종합해 볼 때, 이러한 연구들은 종양에 서식하며 교란을 일으키는 미생물, 암세포를 용해하는 바이러스, 그리고 항종양 반응을 지속하고 확대하는 면역 재프로그래밍을 결합하는 수렴적 전략을 보여줍니다. 각 접근 방식은 산소 농도, 보호 대식세포, 면역 관문 등 종양 요새의 서로 다른 구성 요소를 표적으로 삼으므로, 병용 요법은 매력적인 장기적 비전이 됩니다.

과학자들이 종양을 표적으로 삼도록 박테리아를 엔지니어링하는 방법

종양 표적화를 위한 유전자 엔지니어링은 이제 층층이 쌓인 공학적 문제가 되었습니다. 연구자들은 적절한 생물학적 선호도를 가진 섀시(chassis) 유기체(예: 산소가 없는 중심부를 선호하는 혐기성 균)를 선택한 다음, 대사, 표면 인식 또는 생존 방식을 바꾸기 위해 유전자를 추가하거나 삭제합니다. 이들은 전기 회로처럼 작동하는 합성 구조물인 DNA 회로를 사용하여 치료 기능의 발현을 제어하고, 정족수 감지 또는 기타 센서를 사용하여 활성화 타이밍을 조절합니다. 일부 시스템에서 박테리아는 종양 용해 바이러스 RNA, 전구 약물을 활성 독소로 전환하는 효소, 또는 킬러 T 세포와 자연 살해 세포를 유인하는 면역 자극 분자와 같은 페이로드를 운반합니다.

이것들은 기성품처럼 간단히 수정할 수 있는 것이 아닙니다. 연구팀은 병원체 약독화, 회로의 정확도, 페이로드 활성화 및 분자 안전 잠금 장치 등 각 요소를 세포 배양과 여러 동물 모델에서 광범위하게 테스트합니다. 올 겨울과 지난해 발표된 논문들은 인간 대상 연구를 고려하기 전 타당성을 입증하는 데 필요한 분자 설계와 단계별 검증 과정을 기록하고 있습니다.

위험성, 안전 공학 및 환자에게 이르는 길

박테리아 요법은 의도치 않은 감염, 패혈증, 다른 미생물로의 수평적 유전자 전달, 염증성 면역 반응으로 인한 부수적인 조직 손상과 같은 실질적인 위험을 수반합니다. 이것이 현대적인 설계가 정족수 감지 임계값, 바이러스와 박테리아 간의 합성적 의존성, 프로테아제 게이팅, 특성이 잘 분석된 약독화 섀시 균주 등 내장된 안전 기능에 집중하는 이유입니다. 개발자들은 또한 임상의가 필요한 경우 엔지니어링된 미생물을 제거할 수 있도록 킬 스위치와 항생제 감수성 백스톱(backstops)도 탐구하고 있습니다.

규제 및 제조 문제도 상당합니다. 살아있는 의약품은 유전자 구조가 변이되거나 격리 상태를 벗어나지 않도록 일관되고 멸균된 생산과 강력한 품질 관리가 필요합니다. 임상적 전환을 위해서는 먼저 소규모 코호트에서 안전성을 입증한 다음, 이러한 전략이 기존 치료법에 비해 의미 있는 이점을 제공하는지 테스트하는 신중한 단계별 인체 시험이 필요합니다. 연구 그룹에서 분사된 여러 팀과 스타트업들이 이미 상용화를 위해 노력하고 있지만, 이러한 구조물의 대부분에 대한 최초 인체 대상 연구는 수년에서 10년 정도의 신중한 일정이 현실적입니다.

박테리아가 실제로 암 종양을 안에서부터 먹어치울 수 있을까요? 동물 모델에서의 짧은 대답은 '예'입니다. 혐기성 미생물은 괴사한 종양 중심부에 서식하며 소비할 수 있고, 죽은 종양 조직 덩어리를 위축시키며 면역 반응을 모집하는 염증 신호를 방출할 수 있습니다. 하지만 종양 전체, 특히 산소가 공급되는 가장자리와 전이 부위를 제거하려면 일반적으로 면역 작동 세포, 바이러스 또는 표적 약물을 동원하는 병용 전략이 필요합니다. 따라서 박테리아 요법은 단독 치료법보다는 다각적 치료법(multi-modal therapies)의 한 구성 요소로서 가장 유망합니다.

박테리아 요법이란 무엇이며 어떻게 사용되나요? 박테리아 요법은 살아있는 박테리아를 치료제로 의도적으로 사용하는 것입니다. 종양학에서 이는 종양 조직을 직접 소비하는 박테리아, 종양 내부로 약물이나 바이러스를 전달하는 박테리아, 또는 면역 체계를 조절하는 분자를 분비하도록 엔지니어링된 박테리아를 의미할 수 있습니다. 역사적으로 이 분야는 20세기 초까지 거슬러 올라가지만, 현대 합성 생물학은 연구자들에게 훨씬 더 정밀하고 잠재적으로 더 안전한 살아있는 의약품을 만들 수 있는 도구를 제공했습니다.

임상 사용에 얼마나 가까워졌나요? 일부 박테리아 및 박테리아 유래 제품은 임상 시험에 들어갔으며, 새로운 설계의 장점 중 하나는 기존의 안전 기록이 있는 섀시나 구성 요소를 재사용하는 경우가 많다는 점입니다. 그럼에도 불구하고 최근 논문에서 설명된 특정 산소 내성, 정족수 게이트 Clostridium 및 박테리아-바이러스 하이브리드는 임상 전 단계에 머물러 있습니다. 상용화 노력이 진행 중이며 특허와 스핀오프 기업들은 상업적 경로가 형성되고 있음을 시사하지만, 확실한 인체 데이터는 아직 수년이 더 걸릴 것입니다.

출처

• University of Waterloo (Clostridium sporogenes 및 정족수 감지 회로 연구)
• Columbia University School of Engineering and Applied Science (종양 용해 바이러스를 전달하는 박테리아)
• Icahn School of Medicine at Mount Sinai (대식세포 표적 CAR-T 연구)
• Massachusetts Institute of Technology 및 Stanford University (항체-렉틴 키메라 / 글리코-면역 관문 연구)
• ACS Synthetic Biology (정족수 감지 구축 관련 저널 참조)
• Nature Biomedical Engineering (엔지니어링된 박테리아 및 종양 용해 바이러스 발표)
• Cancer Cell (대식세포 표적 CAR-T 연구)
• Nature Biotechnology (AbLec 글리코 관문 발표)