Una stretta di mano molecolare infernale sta uccidendo le cellule cerebrali

Due proteine si incontrano nella parte sbagliata di una cellula cerebrale, si stringono la mano e, di fatto, firmano la condanna a morte del neurone. Per decenni, abbiamo osservato le macerie del morbo di Alzheimer — le placche appiccicose e le proteine aggrovigliate — senza sapere esattamente chi avesse premuto il grilletto. Ora, un team dell'Università di Heidelberg, in Germania, ritiene di aver colto il colpevole in flagrante. Non si tratta solo di un accumulo passivo di rifiuti biologici; è uno specifico "interruttore della morte" fisico che può essere disattivato.

La scoperta è incentrata su un'alleanza nefasta tra il recettore NMDA e il canale ionico TRPM4. In circostanze normali, il recettore NMDA è un eroe. È il motore molecolare dell'apprendimento e della memoria, che permette ai neuroni di comunicare tra loro e di immagazzinare informazioni. Ma quando vaga al di fuori del suo normale raggio d'azione sulla membrana cellulare e si lega al TRPM4, si trasforma. Il "complesso della morte" risultante smette di essere uno strumento di comunicazione e avvia una cascata biochimica che smantella sistematicamente la cellula dall'interno verso l'esterno.

Non si tratta dell'ennesimo passo incrementale in un campo disseminato di sperimentazioni farmacologiche fallite. Rappresenta un cambiamento fondamentale nel modo in cui consideriamo la malattia. Per trent'anni, l'"Ipotesi dell'amiloide" ha dominato il panorama, suggerendo che se avessimo semplicemente eliminato le placche appiccicose di beta-amiloide, il cervello sarebbe guarito. Non ha funzionato. Quando le placche compaiono, la casa è già in fiamme. Il team di Heidelberg ha trovato il modo di fermare chi tiene in mano il fiammifero.

Per dimostrarlo, i ricercatori hanno sviluppato una molecola chiamata FP802. Nel mondo della biochimica ad alto rischio, questo è noto come "inibitore dell'interfaccia TwinF". Il suo compito è semplice ma chirurgico: si inserisce tra il recettore NMDA e il canale TRPM4, rompendo la loro presa reciproca. Quando non si toccano, non possono uccidere. Nelle sperimentazioni che hanno coinvolto i topi, i risultati sono stati quasi sospettosamente buoni. Il trattamento non si è limitato a rallentare la perdita di memoria; ha effettivamente protetto l'architettura del cervello, preservato le connessioni tra i neuroni e, aspetto cruciale, ridotto la formazione di quelle famigerate placche amiloidi.

Il problema dell'addetto alle pulizie e l'estintore

L'attuale gamma di farmaci approvati dalla FDA per l'Alzheimer, come Leqembi, agisce come un costoso addetto alle pulizie. Entrano nel cervello e tentano di spazzare via i "rifiuti" di beta-amiloide accumulati nel corso degli anni. Il problema è che i rifiuti potrebbero essere solo un sottoprodotto del crimine vero e proprio. Se passi tutto il tempo a pulire i vetri rotti ma non fermi mai il tizio che lancia mattoni attraverso la finestra, non avrai mai una casa funzionale. Ecco perché molti pazienti che assumono questi farmaci riscontrano solo un modesto rallentamento del declino, spesso accompagnato da pericolosi effetti collaterali come gonfiore o emorragie cerebrali.

C'è una specifica ironia nel fatto che il recettore NMDA sia coinvolto sia nella creazione che nella distruzione della memoria. È un promemoria del fatto che il cervello è un delicato equilibrio di segnali. Se blocchi completamente il recettore NMDA, arresti l'"interruttore della morte", ma impedisci anche alla persona di imparare o ricordare qualsiasi cosa. Questo è stato il fallimento dei farmaci precedenti. Erano mazze pesanti. L'FP802 è una pinzetta, che rimuove la connessione tossica senza disabilitare la funzione vitale del recettore stesso.

Ciò che ha sorpreso di più il team di Heidelberg è stato l'effetto sulle placche amiloidi. Anche se l'FP802 non colpisce direttamente le placche, i topi trattati ne avevano significativamente meno. Ciò suggerisce un circolo vizioso: il complesso della morte promuove la formazione di amiloide e l'amiloide, a sua volta, potrebbe spingere più recettori nella zona della "morte". Se rompi il ciclo a livello del complesso, l'intero sistema inizia a stabilizzarsi. È un indizio del fatto che i "rifiuti" che abbiamo cercato di ripulire potrebbero smettere di essere prodotti se evitiamo che le cellule muoiano in primo luogo.

Un attacco più ampio agli dirottatori cellulari

Heidelberg non è l'unico laboratorio a trovare prove che l'Alzheimer sia un caso in cui i meccanismi stessi del cervello vengono usati come armi contro di esso. Al Wu Tsai Neurosciences Institute di Stanford, i ricercatori hanno scoperto uno scenario altrettanto cupo. Hanno scoperto che la beta-amiloide e l'infiammazione convergono su uno specifico recettore che ordina ai neuroni di mangiare le proprie sinapsi. Questo è un processo chiamato "pruning" (potatura), ed è perfettamente sano quando sei un bambino e il tuo cervello si sta ottimizzando. Ma in un cervello affetto da Alzheimer, questo sistema viene dirottato e il cervello inizia a potare se stesso verso l'oblio.

Il filo conduttore qui è la transizione dalla passiva "teoria delle placche" all'attiva "teoria della segnalazione". Ci stiamo allontanando dall'idea che il cervello si stia semplicemente "intasando" verso la consapevolezza che viene ingannato per indurlo al suicidio. Questa è una distinzione importante perché i percorsi di segnalazione sono molto più facili da colpire con i farmaci moderni rispetto agli enormi ammassi inerti di proteine che costituiscono le placche.

Nel frattempo, all'Università del New Mexico, un altro team ha studiato una proteina chiamata OTULIN. Quando hanno disabilitato questa proteina in modelli di laboratorio, la proteina tau — l'altro grande "cattivo" nella storia dell'Alzheimer che crea grovigli all'interno delle cellule — è completamente svanita. I neuroni sono rimasti sani. È un altro esempio di come gli scienziati stiano trovando specifiche "valvole" molecolari che possono essere azionate per fermare la progressione della malattia prima che diventi irreversibile.

Questa ondata di ricerca suggerisce che stiamo finalmente superando l'"Era dell'Amiloide". Per decenni, se non studiavi l'amiloide, non ricevevi finanziamenti. Quella monocultura nella ricerca si sta sgretolando, ed era ora. Abbiamo speso miliardi di dollari in farmaci che mirano ai sintomi dello stadio finale mentre il meccanismo sottostante rimaneva un mistero. Ora, con la scoperta del "complesso della morte" NMDAR/TRPM4, abbiamo un obiettivo concreto che spiega effettivamente perché le cellule stanno morendo.

La lunga strada dai topi agli esseri umani

L'inevitabile avvertenza, ovviamente, è che abbiamo "curato" l'Alzheimer nei topi decine di volte. Il cervello umano è infinitamente più complesso e la nostra esperienza vissuta — decenni di dieta, stress e fattori ambientali — non può essere replicata in un topo da laboratorio. Un composto che previene il declino cognitivo in un roditore potrebbe non fare nulla per un essere umano di 75 anni il cui cervello è stato sotto attacco per vent'anni prima che apparisse il primo sintomo.

C'è anche la questione dei tempi. Poiché l'Alzheimer viene spesso diagnosticato solo dopo che si è verificato un danno significativo, qualsiasi trattamento basato sull'FP802 dovrebbe probabilmente essere somministrato molto precocemente. Questo crea un'enorme sfida diagnostica. Come identifichiamo le persone i cui "interruttori della morte" stanno iniziando a scattare prima che inizino a perdere le chiavi o a dimenticare i nomi dei nipoti? Sarebbe necessaria una rivoluzione negli esami del sangue o nelle scansioni della retina per cogliere la malattia nella sua fase silenziosa e precoce.

Nonostante questi ostacoli, la scoperta di Heidelberg è un enorme stimolo morale per un settore che ha visto più fallimenti di forse qualsiasi altra area della medicina. Fornisce una spiegazione chiara e meccanica alla neurodegenerazione. Non è "sfortuna" o "misterioso invecchiamento"; è una specifica interazione proteica che ora possiamo vedere, misurare e smantellare. Il "complesso della morte" ha un nome e un volto, e finalmente abbiamo una molecola in grado di prenderlo a pugni.

I prossimi anni serviranno a perfezionare questi inibitori e a vedere se riusciranno a superare il brutale guanto di sfida delle sperimentazioni cliniche umane. Ma per la prima volta da molto tempo, la strategia non riguarda solo la pulizia delle macerie dopo che la tempesta è passata. Si tratta di rinforzare la struttura affinché la tempesta non distrugga mai la casa in primo luogo. Per i 55 milioni di persone che attualmente convivono con la demenza, questo cambio di prospettiva è tutto.