Een moleculaire 'handdruk uit de hel' doodt hersencellen

Twee eiwitten ontmoeten elkaar op de verkeerde plek in een hersencel, schudden elkaar de hand en ondertekenen in feite het doodvonnis voor het neuron. Al tientallen jaren staren we naar de ravage van de ziekte van Alzheimer — de kleverige plaques en de verwarde eiwitten — zonder precies te weten wie de trekker overhaalde. Nu denkt een team aan de Universiteit van Heidelberg in Duitsland de dader op heterdaad te hebben betrapt. Het is niet zomaar een passieve ophoping van biologisch afval; het is een specifieke, fysieke 'doodsschakelaar' die kan worden omgezet.

De ontdekking draait om een onheilig verbond tussen de NMDA-receptor en het TRPM4-ionkanaal. Onder normale omstandigheden is de NMDA-receptor een held. Het is de moleculaire motor van leren en geheugen, die neuronen in staat stelt met elkaar te communiceren en informatie op te slaan. Maar wanneer hij buiten zijn gebruikelijke wijk op het celmembraan dwaalt en zich koppelt aan TRPM4, transformeert hij. Het resulterende 'doodscomplex' houdt op een hulpmiddel voor communicatie te zijn en start een biochemische cascade die de cel systematisch van binnenuit afbreekt.

Dit is niet zomaar een incrementele stap in een vakgebied dat bezaaid is met mislukte medicijnonderzoeken. Het vertegenwoordigt een fundamentele verschuiving in hoe we naar de ziekte kijken. Dertig jaar lang heeft de 'amyloïdhypothese' het landschap gedomineerd, met de suggestie dat als we de kleverige bèta-amyloïdplaques maar zouden opruimen, de hersenen zouden genezen. Dat heeft niet gewerkt. Tegen de tijd dat de plaques verschijnen, staat het huis al in brand. Het team uit Heidelberg heeft een manier gevonden om de persoon met de lucifer in de hand te stoppen.

Om dit te bewijzen, ontwikkelden de onderzoekers een molecuul genaamd FP802. In de wereld van de biochemie met hoge inzetten staat dit bekend als een 'TwinF Interface Inhibitor'. De taak is simpel maar chirurgisch: het glijdt tussen de NMDA-receptor en het TRPM4-kanaal en verbreekt hun grip op elkaar. Als ze elkaar niet aanraken, kunnen ze niet doden. In onderzoeken met muizen waren de resultaten bijna verdacht goed. De behandeling vertraagde niet alleen het geheugenverlies; het beschermde effectief de architectuur van de hersenen, behield de verbindingen tussen neuronen en — cruciaal — verminderde de vorming van die beruchte amyloïdplaques.

Het conciërgeprobleem en de brandblusser

De huidige lichting door de FDA goedgekeurde alzheimermedicijnen, zoals Leqembi, gedragen zich als dure conciërges. Ze gaan de hersenen in en proberen het bèta-amyloïd-'afval' op te vegen dat zich in de loop der jaren heeft opgehoopt. Het probleem is dat het afval mogelijk slechts een bijproduct is van de eigenlijke misdaad. Als je al je tijd besteedt aan het opruimen van gebroken glas, maar nooit de persoon stopt die stenen door het raam gooit, zul je nooit een functioneel huis krijgen. Dit is de reden waarom veel patiënten die deze medicijnen gebruiken slechts een bescheiden vertraging van hun achteruitgang zien, vaak vergezeld van gevaarlijke bijwerkingen zoals hersenoedeem of bloedingen.

Er zit een specifieke ironie in het feit dat de NMDA-receptor betrokken is bij zowel het ontstaan als de vernietiging van het geheugen. Het is een herinnering dat de hersenen een delicaat evenwicht van signalen zijn. Als je de NMDA-receptor volledig blokkeert, stop je de 'doodsschakelaar', maar voorkom je ook dat iemand nog iets kan leren of onthouden. Dit was het falen van eerdere medicijnen. Het waren voorhamers. FP802 is een pincet die de toxische verbinding verwijdert zonder de vitale functie van de receptor zelf uit te schakelen.

Wat het team uit Heidelberg het meest verraste, was het effect op amyloïdplaques. Hoewel FP802 zich niet direct op plaques richt, hadden de met het middel behandelde muizen er aanzienlijk minder. Dit wijst op een vicieuze cirkel: het doodscomplex bevordert amyloïdvorming, en amyloïd kan op zijn beurt weer meer receptoren naar de 'doodszone' duwen. Als je de cirkel bij het complex doorbreekt, begint het hele systeem te stabiliseren. Het is een aanwijzing dat het 'afval' dat we hebben geprobeerd op te ruimen, wellicht niet meer geproduceerd wordt als we voorkomen dat de cellen in de eerste plaats afsterven.

Een bredere aanval op de cellulaire kapers

Heidelberg is niet het enige laboratorium dat bewijs vindt dat de ziekte van Alzheimer een geval is waarbij de eigen machinerie van de hersenen tegen zichzelf wordt ingezet. Aan het Wu Tsai Neurosciences Institute van Stanford hebben onderzoekers een vergelijkbaar grimmig scenario ontdekt. Ze ontdekten dat bèta-amyloïd en ontsteking samenkomen op een specifieke receptor die neuronen vertelt hun eigen synapsen op te eten. Dit proces heet 'pruning' (snoeien) en is volkomen gezond als je een peuter bent en je hersenen zichzelf stroomlijnen. Maar in hersenen met alzheimer wordt dit systeem gekaapt en beginnen de hersenen zichzelf tot in de vergetelheid weg te snoeien.

De rode draad hier is de overgang van de passieve 'plaquetheorie' naar de actieve 'signaaltheorie'. We stappen af van het idee dat de hersenen simpelweg 'verstopt' raken en gaan richting het besef dat ze worden misleid om zelfmoord te plegen. Dit is een belangrijk onderscheid, omdat signaalroutes veel gemakkelijker aan te pakken zijn met moderne medicijnen dan de massieve, inerte klonten eiwit die plaques vormen.

Ondertussen kijkt een ander team aan de University of New Mexico naar een eiwit genaamd OTULIN. Toen ze dit eiwit uitschakelden in labmodellen, verdween het tau-eiwit — de andere grote 'schurk' in het alzheimerverhaal die kluwens in cellen creëert — volledig. De neuronen bleven gezond. Het is een ander voorbeeld van hoe wetenschappers specifieke moleculaire 'kleppen' vinden die kunnen worden omgezet om de progressie van de ziekte te stoppen voordat deze onomkeerbaar wordt.

Deze golf van onderzoek suggereert dat we eindelijk het 'amyloïd-tijdperk' achter ons laten. Tientallen jaren lang kreeg je geen financiering als je geen amyloïd bestudeerde. Die monocultuur in het onderzoek is aan het afbrokkelen, en dat werd tijd ook. We hebben miljarden dollars uitgegeven aan medicijnen die zich richten op de symptomen in het eindstadium, terwijl het onderliggende mechanisme een mysterie bleef. Nu we het NMDAR/TRPM4-'doodscomplex' hebben ontdekt, hebben we een concreet doelwit dat daadwerkelijk verklaart waarom de cellen afsterven.

De lange weg van muis naar mens

Het onvermijdelijke voorbehoud is natuurlijk dat we alzheimer al tientallen keren hebben 'genezen' in muizen. Menselijke hersenen zijn vele malen complexer en onze geleefde ervaring — tientallen jaren van dieet, stress en omgevingsfactoren — kan niet worden nagebootst in een laboratoriummuis. Een verbinding die cognitieve achteruitgang voorkomt bij een knaagdier doet misschien niets voor een 75-jarige mens wiens hersenen al twintig jaar onder vuur liggen voordat het eerste symptoom verscheen.

Er is ook de kwestie van timing. Omdat de ziekte van Alzheimer vaak pas wordt vastgesteld nadat er aanzienlijke schade is aangericht, zou elke behandeling gebaseerd op FP802 waarschijnlijk in een zeer vroeg stadium moeten worden toegediend. Dit zorgt voor een enorme diagnostische uitdaging. Hoe identificeren we de mensen bij wie de 'doodsschakelaars' beginnen om te slaan voordat ze hun sleutels verliezen of de namen van hun kleinkinderen vergeten? Er zou een revolutie in bloedonderzoek of netvliesscans voor nodig zijn om de ziekte in de stille, vroege fase te betrappen.

Ondanks deze hindernissen is de ontdekking in Heidelberg een enorme morele opsteker voor een vakgebied dat meer mislukkingen heeft gezien dan misschien enig ander gebied in de geneeskunde. Het biedt een duidelijke, mechanische verklaring voor neurodegeneratie. Het is geen 'pech' of 'mysterieus ouder worden'; het is een specifieke eiwitinteractie die we nu kunnen zien, meten en verbreken. Het 'doodscomplex' heeft een naam en een gezicht, en we hebben eindelijk een molecuul dat het in de tanden kan slaan.

De komende jaren zullen in het teken staan van het verfijnen van deze remmers en kijken of ze de brute beproeving van klinische tests bij mensen kunnen doorstaan. Maar voor het eerst in lange tijd gaat de strategie niet alleen over het opruimen van de ravage nadat de storm is gepasseerd. Het gaat om het versterken van de structuur zodat de storm het huis in de eerste plaats niet neerhaalt. Voor de 55 miljoen mensen die momenteel met dementie leven, is die verschuiving in perspectief alles.