在记忆衰退前阻断阿尔茨海默病

针对宿敌的症状前阻击

2025年12月18日，发表在《Alzheimer's and Dementia》上的一篇论文描述了Northwestern University团队取得的一项显著成果：一种实验性小分子药物 NU‑9，在记忆问题开始之前施用于小鼠模型，能够预防阿尔茨海默病最早期的、不可见的损伤。该药物显著减少了新发现的一种具有高度毒性的β-淀粉样蛋白（amyloid‑beta）寡聚体亚型，平复了广泛的胶质炎症，并降低了异常TDP‑43的水平——这些变化通常在认知能力下降前许多年就已经出现。

NU‑9 与隐匿的寡聚体

证据汇聚：早期干预窗口期

其他实验室也证明了开启同一症状前窗口的互补机制。Florida International University的研究人员表明，TSPO（小胶质细胞激活的标志物）在症状出现前数年就会升高，并集中在斑块附近的小胶质细胞中，在女性中尤为明显。Virginia Tech的团队利用CRISPR工具纠正了海马体中的分子紊乱，并重新激活了一个印记记忆基因IGF2，从而恢复了老年啮齿动物的记忆。而在Radiological Society of North America年会上展示的影像学研究显示，类淋巴系统清除（glymphatic clearance，大脑的废物处理系统）在遭受反复创伤后起初会加速，随后便会崩溃，这种功能失效与后期损伤性蛋白的积累有关。

为何时机曾是障碍

这种逻辑构成了当前工作的两个视角。首先，识别可靠的早期生物标志物——如TSPO信号、升高的ACU193阳性寡聚体、正在开发的血液测试或锂测量——以便临床医生能够发现处于痴呆症发病路径上的人群。其次，在这个窗口期部署安全的干预措施，以防止破坏突触的级联反应：NU‑9和避免淀粉样蛋白沉积的锂化合物是这种方法的原型，而基因编辑和表观遗传调整则提供了补充或替代路径。

从实验鼠到人类：实践与伦理障碍

尽管前景广阔，但在这些方法改变临床实践之前，仍存在若干障碍。上述所有治疗案例目前仅在小鼠或大鼠身上显示出疗效；动物模型虽然捕捉到了人类疾病的某些要素，但并不完整。将一种清除特定寡聚体亚型的小分子转化为安全、有效的人类疗法，需要精确的剂量探索、长期的安全性观察，以及大规模、更长期的试验，以衡量接受治疗的人是否能在数年后真正避免患上痴呆症。

安全性是某些路径面临的直接问题。锂在精神病治疗剂量下具有众所周知的系统毒性，尤其是对于肾功能下降的老年患者。Harvard的研究工作值得关注，因为他们的先导化合物在极低浓度下即可产生效果，但人类药理学可能有所不同，对照临床试验至关重要。对于NU‑9而言，该化合物此前已朝着人类渐冻症（ALS）试验推进，并于2024年获得FDA在该适应症上的许可，这对安全性审批路径而言是令人鼓舞的，但阿尔茨海默病试验需要其自身的终点和人群研究。

此外还有伦理维度。如果灵敏的血液或影像生物标志物能在症状出现前几十年检测到阿尔茨海默病，临床医生和患者将需要关于这些检测预测能力的有力证据，以及关于谁应该接受预防性治疗的明确指南。Northwestern University团队使用的类比——通过治疗高胆固醇来预防心脏病——体现了预防性的愿景，但也强调了风险分层的必要性：并非每个携带早期生物标志物的人一生中都必然会发展为痴呆症。

设计下一波试验

计划开展人体研究的研究人员将寻求两样东西：安全、可扩展的诊断手段，用以识别处于最早病理阶段的个体；以及风险获益特征支持长期给药的干预措施。NU‑9团队已经在其他能更好反映迟发型疾病的动物模型中测试该化合物，并打算对受试动物进行更长时间的随访，以观察症状是否最终得到预防。Harvard等机构正在为避免淀粉样蛋白沉积的锂化合物的早期人体试验准备框架。将TSPO或类淋巴测量验证为可靠临床生物标志物的平行研究，对于招募合适的参与者进入研究将至关重要。

监管机构和资助者也将面临新问题。预防试验可能需要运行数年才能显示出对痴呆症发病率的影响；能够可靠预测长期结果的替代终点可能会加速进展，但必须先经过验证。公共卫生意义是巨大的：即使平均痴呆症发病时间延迟五年，也将大幅降低患病率和护理成本。

谨慎的乐观与前行之路

综合来看，2025年的这系列研究指向了阿尔茨海默病研究的一个观念转变：这种疾病最好被视为一种缓慢演变的、多因素的病症，早期检测和干预可以改变其轨迹。NU‑9的小鼠实验结果是迄今为止最具体的证明之一，表明针对特定的早期毒性物种可以减弱下游炎症；锂研究表明系统性营养类因素也可能调节易感性；基因编辑研究显示老年大脑仍保持着可塑性；而影像学/生理学工作则提供了早期发现人群的方法。

这些发现目前都不是治愈方案，历史教训告诫我们要保持谨慎。但不同机制的汇聚——靶向小分子、微量元素补充策略、表观遗传编辑和先进的影像生物标志物——为研究人员提供了一个多元化的工具箱，以便在人类身上测试预防假设。未来几年的定义，将取决于这些工具能否安全地转化为在记忆减退之前开始的临床试验。

来源

• Alzheimer's（2025年12月18日发表的研究论文；Northwestern University研究）
• Northwestern University（关于NU‑9/AKV9的新闻资料）
• Nature（Harvard Medical School锂研究）
• Harvard Medical School（关于锂与阿尔茨海默病的研究资料）
• Neuroscience（Virginia Tech关于K63多泛素化的研究）
• Brain Research Bulletin（Virginia Tech IGF2甲基化研究）
• Acta Neuropathologica（Florida International University TSPO研究）
• Radiological Society of North America（在RSNA展示的类淋巴影像研究）
• Virginia Tech（关于CRISPR和记忆恢复的新闻资料）