Stopper Alzheimer avant le déclin de la mémoire

Attaques pré-symptomatiques contre un vieil ennemi

Le 18 décembre 2025, un article paru dans Alzheimer's and Dementia a décrit un résultat frappant obtenu par une équipe de la Northwestern University : une petite molécule expérimentale, NU‑9, prévient les premiers dommages invisibles de la maladie d'Alzheimer dans un modèle murin lorsqu'elle est administrée avant l'apparition des troubles de la mémoire. Le médicament a réduit de manière marquée un sous-type d'oligomères bêta-amyloïdes hautement toxiques récemment identifié, a calmé l'inflammation gliale généralisée et a abaissé les niveaux de protéine TDP‑43 anormale — des changements qui précèdent généralement le déclin cognitif de plusieurs années.

Le NU‑9 et l'oligomère caché

Des preuves convergentes pour une fenêtre d'intervention précoce

D'autres laboratoires ont démontré des mécanismes complémentaires qui ouvrent la même fenêtre pré-symptomatique. Des chercheurs de la Florida International University ont montré que la TSPO, un marqueur de l'activation microgliale, augmente des années avant les symptômes et se concentre dans la microglie à proximité des plaques, particulièrement chez les femmes. Les équipes de Virginia Tech ont utilisé les outils CRISPR pour corriger les perturbations moléculaires dans l'hippocampe et pour réactiver un gène de mémoire à empreinte, l'IGF2, restaurant ainsi la mémoire chez des rongeurs âgés. Enfin, des études d'imagerie présentées à la Radiological Society of North America ont révélé que la clairance glymphatique — le système d'évacuation des déchets du cerveau — s'accélère initialement après des traumatismes répétés avant de s'effondrer, une défaillance liée à l'accumulation ultérieure de protéines nocives.

Pourquoi le timing a été l'obstacle

Cette logique sous-tend deux angles de travail actuels. Premièrement, identifier des biomarqueurs précoces fiables — le signal TSPO, l'augmentation des oligomères positifs à l'ACU193, des tests sanguins en cours de développement ou des mesures du lithium — afin que les cliniciens puissent repérer les personnes sur la voie de la démence. Deuxièmement, déployer des interventions sûres durant cette fenêtre pour empêcher la cascade qui détruit les synapses : le NU‑9 et les composés de lithium évitant l'amyloïde sont les prototypes de cette approche, tandis que l'édition génique et les ajustements épigénétiques suggèrent des voies complémentaires ou alternatives.

De la souris à l'homme : obstacles pratiques et éthiques

Malgré ces promesses, plusieurs obstacles subsistent avant que l'une de ces approches ne puisse modifier la pratique clinique. Tous les exemples thérapeutiques ci-dessus ont jusqu'à présent montré leur efficacité chez la souris ou le rat ; les modèles animaux capturent des éléments de la maladie humaine mais sont incomplets. Transposer une petite molécule qui élimine un sous-type d'oligomère en une thérapie humaine sûre et efficace nécessite une recherche de dose minutieuse, une observation prolongée de l'innocuité et des essais de grande envergure à plus long terme pour mesurer si les personnes traitées évitent réellement la démence des années plus tard.

La sécurité est une préoccupation immédiate pour certaines pistes. Le lithium présente une toxicité systémique bien connue aux doses psychiatriques, en particulier chez les patients plus âgés dont la fonction rénale est réduite. Les travaux de Harvard sont notables car leur composé principal a produit des effets à des concentrations extrêmement faibles, mais la pharmacologie humaine peut différer ; des essais cliniques contrôlés seront essentiels. Pour le NU‑9, le fait que le composé ait déjà progressé vers des essais humains pour la SLA et ait reçu l'autorisation de la FDA pour cette indication en 2024 est encourageant pour les parcours de sécurité, mais les essais sur Alzheimer exigent leurs propres critères d'évaluation et études de population.

Il existe également des dimensions éthiques. Si des biomarqueurs sensibles, basés sur le sang ou l'imagerie, peuvent détecter la maladie d'Alzheimer des décennies avant les symptômes, les cliniciens et les patients auront besoin de preuves solides sur la valeur prédictive de ces tests et de directives claires sur les personnes à qui proposer une thérapie préventive. L'analogie utilisée par l'équipe de Northwestern — traiter un cholestérol élevé pour prévenir les crises cardiaques — illustre l'aspiration préventive, mais elle souligne également la nécessité d'une stratification des risques : toutes les personnes présentant un biomarqueur précoce ne développeront pas nécessairement une démence au cours de leur vie.

Concevoir la prochaine vague d'essais

Les chercheurs planifiant des études humaines rechercheront deux choses : des diagnostics sûrs et évolutifs identifiant les individus aux stades pathologiques les plus précoces ; et des interventions dont le profil bénéfice-risque soutient une administration à long terme. L'équipe du NU‑9 teste déjà le composé dans d'autres modèles animaux reflétant mieux la maladie à début tardif et prévoit de suivre les animaux traités plus longtemps pour voir si les symptômes sont finalement évités. Harvard et d'autres préparent des cadres pour des essais humains de phase précoce sur des composés de lithium évitant l'amyloïde. Des études parallèles validant la TSPO ou les mesures glymphatiques comme biomarqueurs cliniques fiables seront cruciales pour recruter les bons participants dans les bonnes études.

Les régulateurs et les financeurs seront également confrontés à des questions inédites. Les essais de prévention devront peut-être durer des années pour démontrer un effet sur l'incidence de la démence ; des critères d'évaluation de substitution prédisant de manière fiable les résultats à long terme pourraient accélérer les progrès, mais ils doivent d'abord être validés. Les implications pour la santé publique sont considérables : même un retard de cinq ans dans l'apparition moyenne de la démence réduirait considérablement la prévalence et les coûts des soins.

Optimisme prudent et voie à suivre

Pris ensemble, cet ensemble d'études de 2025 pointe vers un changement conceptuel dans la recherche sur Alzheimer : la maladie pourrait être mieux traitée comme une affection multifactorielle à évolution lente, où une détection et une intervention précoces peuvent modifier les trajectoires. Les résultats du NU‑9 chez la souris figurent parmi les démonstrations les plus concrètes à ce jour que le ciblage d'une espèce toxique précoce spécifique peut atténuer l'inflammation en aval ; la recherche sur le lithium suggère que des facteurs systémiques de type nutritionnel peuvent également moduler la vulnérabilité ; les études d'édition génique montrent que le cerveau âgé conserve une certaine plasticité ; et les travaux sur l'imagerie et la physiologie offrent des moyens de repérer les patients précocement.

Aucune de ces découvertes ne constitue un remède aujourd'hui, et l'histoire incite à la prudence. Mais la convergence de mécanismes distincts — petites molécules ciblées, stratégies de remplacement de micronutriments, édition épigénétique et biomarqueurs d'imagerie avancés — donne aux chercheurs une boîte à outils diversifiée pour tester l'hypothèse de la prévention chez l'homme. Les années à venir seront définies par la capacité de ces outils à être transposés en toute sécurité dans des essais commençant avant que la mémoire ne s'efface.

Sources

• Alzheimer's (article de recherche publié le 18 déc. 2025 ; étude de la Northwestern University)
• Northwestern University (matériel de presse sur le NU‑9/AKV9)
• Nature (étude de la Harvard Medical School sur le lithium)
• Harvard Medical School (matériel de recherche sur le lithium et la maladie d'Alzheimer)
• Neuroscience (études de Virginia Tech sur la polyubiquitination K63)
• Brain Research Bulletin (étude de Virginia Tech sur la méthylation de l'IGF2)
• Acta Neuropathologica (étude de la Florida International University sur la TSPO)
• Radiological Society of North America (études d'imagerie glymphatique présentées à la RSNA)
• Virginia Tech (matériel de presse sur CRISPR et la restauration de la mémoire)