Frenar el Alzheimer antes de la pérdida de memoria

Ataques presintomáticos a un viejo enemigo

El 18 de diciembre de 2025, un artículo en Alzheimer's and Dementia describió un resultado sorprendente de un equipo de la Northwestern University: una pequeña molécula experimental, NU‑9, previene el daño invisible más temprano del Alzhéimer en un modelo de ratón cuando se administra antes de que comiencen los problemas de memoria. El fármaco redujo notablemente un subtipo de oligómeros de beta-amiloide altamente tóxico y recientemente identificado, calmó la inflamación glial generalizada y disminuyó los niveles de la proteína TDP‑43 anormal; cambios que suelen preceder al deterioro cognitivo por muchos años.

NU‑9 y el oligómero oculto

Evidencias convergentes para una ventana temprana

Otros laboratorios han demostrado mecanismos complementarios que abren la misma ventana presintomática. Investigadores de la Florida International University demostraron que la TSPO, un marcador de activación microglial, aumenta años antes de los síntomas y se concentra en la microglía cercana a las placas, particularmente en las mujeres. Equipos de Virginia Tech han utilizado herramientas CRISPR para corregir alteraciones moleculares en el hipocampo y para reactivar un gen de memoria marcado, el IGF2, restaurando la memoria en roedores envejecidos. Además, estudios de imagen presentados en la Radiological Society of North America revelaron que la depuración glinfática —el sistema de drenaje de desechos del cerebro— aumenta inicialmente tras traumatismos repetidos y luego colapsa, un fallo vinculado a la acumulación posterior de proteínas dañinas.

Por qué el factor tiempo ha sido el obstáculo

Esa lógica sustenta dos ángulos en el trabajo actual. Primero, identificar biomarcadores tempranos fiables —la señal de TSPO, el aumento de oligómeros positivos para ACU193, pruebas de sangre en desarrollo o mediciones de litio— para que los clínicos puedan detectar a las personas que están en el camino hacia la demencia. Segundo, desplegar intervenciones seguras durante esa ventana para prevenir la cascada que destruye las sinapsis: el NU‑9 y los compuestos de litio que evaden el amiloide son prototipos de ese enfoque, mientras que la edición genética y los ajustes epigenéticos sugieren rutas complementarias o alternativas.

De los ratones a las personas: obstáculos prácticos y éticos

A pesar de las promesas, quedan varios obstáculos antes de que cualquiera de estos enfoques pueda cambiar la práctica clínica. Todos los ejemplos terapéuticos anteriores han mostrado hasta ahora eficacia en ratones o ratas; los modelos animales capturan elementos de la enfermedad humana pero son incompletos. Traducir una pequeña molécula que elimina un subtipo de oligómero en una terapia humana segura y eficaz requiere una búsqueda cuidadosa de la dosis, una observación prolongada de la seguridad y ensayos a gran escala y de mayor duración que midan si las personas tratadas realmente evitan la demencia años después.

La seguridad es una preocupación inmediata para algunas vías. El litio tiene una toxicidad sistémica bien conocida a dosis psiquiátricas, especialmente en pacientes mayores con función renal reducida. El trabajo de Harvard es notable porque su compuesto principal produjo efectos a concentraciones extremadamente bajas, pero la farmacología humana puede diferir; los ensayos clínicos controlados serán esenciales. Para el NU‑9, el hecho de que el compuesto haya progresado previamente hacia ensayos para la ELA en humanos y haya recibido la autorización de la FDA para esa indicación en 2024 es alentaor para las vías de seguridad, pero los ensayos para el Alzhéimer exigen sus propios criterios de valoración y estudios poblacionales.

También existen dimensiones éticas. Si biomarcadores sensibles basados en sangre o imágenes pueden detectar el Alzhéimer décadas antes de los síntomas, los clínicos y los pacientes necesitarán pruebas sólidas sobre el poder predictivo de esas pruebas y directrices claras sobre a quién se le debe ofrecer terapia preventiva. La analogía utilizada por el equipo de Northwestern —tratar el colesterol elevado para prevenir ataques cardíacos— plasma la aspiración preventiva, pero también subraya la necesidad de una estratificación del riesgo: no todas las personas con un biomarcador temprano desarrollarán necesariamente demencia a lo largo de su vida.

Diseñando la próxima ola de ensayos

Los investigadores que planifican estudios en humanos buscarán dos cosas: diagnósticos seguros y escalables que identifiquen a los individuos en las etapas patológicas más tempranas; e intervenciones cuyo perfil de riesgo-beneficio respalde la administración a largo plazo. El equipo de NU‑9 ya está probando el compuesto en modelos animales adicionales que reflejan mejor la enfermedad de aparición tardía y tiene la intención de seguir a los animales tratados durante más tiempo para ver si finalmente se previenen los síntomas. Harvard y otros centros están preparando marcos para ensayos humanos de fase temprana con compuestos de litio que evaden el amiloide. Los estudios paralelos que validen la TSPO o las mediciones glinfáticas como biomarcadores clínicos fiables serán cruciales para reclutar a los participantes adecuados en los estudios correctos.

Los reguladores y los financiadores también se enfrentarán a nuevas preguntas. Los ensayos de prevención pueden necesitar ejecutarse durante años para mostrar un efecto en la incidencia de la demencia; las variables subrogadas que predigan de forma fiable los resultados a largo plazo podrían acelerar el progreso, pero deben validarse primero. Las implicaciones para la salud pública son enormes: incluso un retraso de cinco años en el inicio promedio de la demencia reduciría drásticamente la prevalencia y los costes de los cuidados.

Optimismo cauteloso y el camino a seguir

En conjunto, el grupo de estudios de 2025 apunta a un cambio conceptual en la investigación del Alzhéimer: la enfermedad puede tratarse mejor como una afección multifactorial de evolución lenta donde la detección e intervención tempranas pueden alterar las trayectorias. Los resultados del NU‑9 en ratones se encuentran entre las demostraciones más concretas hasta la fecha de que atacar una especie tóxica temprana específica puede mitigar la inflamación posterior; la investigación sobre el litio sugiere que factores sistémicos similares a los nutrientes también pueden modular la vulnerabilidad; los estudios de edición genética muestran que el cerebro envejecido conserva la plasticidad; y el trabajo de imagen y fisiología ofrece formas de encontrar a las personas de manera precoz.

Ninguno de estos hallazgos es una cura hoy en día, y la historia aconseja precaución. Pero la convergencia de mecanismos distintos —pequeñas moléculas dirigidas, estrategias de reemplazo de micronutrientes, edición epigenética y biomarcadores de imagen avanzados— ofrece a los investigadores un conjunto de herramientas diversificado para probar la hipótesis de la prevención en personas. Los próximos años estarán definidos por la capacidad de trasladar esas herramientas de forma segura a ensayos que comiencen antes de que la memoria se desvanezca.

Fuentes

• Alzheimer's (artículo de investigación publicado el 18 de dic. de 2025; estudio de la Northwestern University)
• Northwestern University (materiales de prensa sobre NU‑9/AKV9)
• Nature (estudio sobre el litio de la Harvard Medical School)
• Harvard Medical School (materiales de investigación sobre el litio y el Alzhéimer)
• Neuroscience (estudios de Virginia Tech sobre la poliubicuitinación K63)
• Brain Research Bulletin (estudio de Virginia Tech sobre la metilación de IGF2)
• Acta Neuropathologica (estudio de la Florida International University sobre TSPO)
• Radiological Society of North America (estudios de imagen glinfática presentados en la RSNA)
• Virginia Tech (materiales de prensa sobre CRISPR y restauración de la memoria)