巴西的超级长寿老人：一份遗传学宝藏

他们承载着活生生的历史——以及线索

2026年1月6日，研究人员发表了一篇观点文章（Viewpoint），认为巴西极高比例的混合人群和非同寻常的长寿老人群体共同构成了一个研究极端长寿的独特资源。圣保罗（São Paulo）人类基因组与干细胞研究中心（Human Genome and Stem Cell Research Center）的团队描述了一项针对全国160多名百岁老人的纵向研究，其中包括20名经过验证的超级百岁老人（110岁及以上），他们分布在巴西各个多元化的地区——在许多情况下，这些个体大半生获得现代医疗服务的机会有限，却达到了非凡的年龄，并保持着令人惊讶的功能水平。该论文将这些人定义为生物韧性的“活体实验”，而非仅仅是奇闻轶事。

缺失变异的图谱

遗传学是该论点的核心。大型国际基因组数据库仍然严重偏向于欧洲血统的人群，这限制了在混合人群中可能常见的保护性变异的发现。巴西的人口由原住民、早期葡萄牙殖民者、数百万被奴役的非洲人以及后来的欧洲和亚洲移民潮共同塑造，表现出快速且近期的混血特征，并拥有在其他地方几乎找不到的祖源组合。一项名为“DNA do Brasil”的大型全基因组项目对全国各地的高覆盖率基因组进行了测序，报告了超过800万个此前未描述的单核苷酸变异、数千个新型可移动元件插入以及许多在全球参考数据库中缺失的HLA等位基因。这些发现表明，巴西人的基因组中包含全球研究可能遗漏的、具有潜在医学相关性的变异，并为寻找可能预防年龄相关疾病的变异提供了更丰富的搜索空间。

最年长者的身体揭示了什么

该观点文章综合了全球超级百岁老人研究中出现的基因组、细胞和免疫学发现，并将其与巴西研究项目的优势联系起来。在细胞水平上，对超级百岁老人血液进行的单细胞转录组图谱分析反复显示，细胞毒性CD4+ T细胞群体有所扩大——这种T细胞亚型通常起辅助作用，但在这些人身上，它们采取了类似CD8的细胞毒性程序。这些细胞表现出克隆扩增，并能够产生干扰素-γ和其他效应分子，这种模式与生命后期持续的抗病毒和抗肿瘤监测相一致。超级百岁老人的免疫系统并非统一衰退，而是可能重塑为不同的、具有功能韧性的配置。

该观点文章还关注了抵抗通常衰老轨迹的分子特征：外周血淋巴细胞中保留的蛋白酶体活性、某些个体维持自噬的证据，以及与通常虚弱相关的代谢和血浆蛋白特征迥异的标志。论文中引用了一个令人瞩目的人类案例：一位116岁个体的多组学图谱包含了免疫相关基因（HLA-DQB1, HLA-DRB5, IL7R）以及与蛋白质稳态和基因组稳定性相关的罕见或独有变异——这种模式表明存在多层保护机制，而非单一的显性突变。

为什么巴西的队列至关重要

巴西队列的两个特征使其特别有价值。首先，其遗传多样性增加了发现保护性变异的几率，而这些变异在更同质的人群中非常罕见或缺失。“DNA do Brasil”资源显示了有多少变异在先前的研究中是不可见的；该观点文章指出，早期的研究仅在巴西老年参与者中就发现了数百万个新型变异。其次，该队列的许多成员在没有持续获得现代医学服务的条件下度过了长寿的一生，这减少了高科技医疗对长寿的混杂影响，并突显了生物韧性而非医学救援。这些因素共同提高了发现具有普适性机制的机会，这些机制可能推广到巴西以外，为其他人群的生物学和医学提供参考。

历经大流行依然屹立不倒

从家族到功能分析

巴西的研究计划将人口规模的测序与深度随访相结合。研究人员已经确定了具有非凡长寿特征的家族集群——例如，一位110岁的女性，她的侄女们分别为100岁、104岁和106岁——这有助于区分遗传贡献与终身环境或行为影响。该团队目前正从记录变异转向功能性研究：从选定个体中提取细胞系，运行多组学分析，并进行免疫表型分析，以测试候选变异是否真的能以合理降低年龄相关病理的方式改变细胞行为。这些步骤至关重要：罕见变异目录提出了假设，但实验室实验和纵向临床数据对于验证因果机制是必不可少的。

科学公平与研究议程

该观点文章向全球长寿研究界发出了明确呼吁：扩大招募和资助规模，以纳入像巴西这样具有祖源多样性的混合人群。这一呼吁既是科学上的，也是伦理上的。如果长寿研究的目标是发现改善全球人口健康寿命的生物学，那么遗传多样性最高的数据将产生最具普遍性的见解，并减少基因组医学中的健康不平等。作者还指出了实际步骤——建立国际合作、共享数据，并为历史上代表性不足的社区制定当地适宜的知情同意和利益共享框架。

局限性与警示

伴随这些前景的还有重要的注意事项。在某些方面，混合基因组使统计解释变得更加困难：群体结构和近期选择可能会模仿或掩盖信号，而极罕见的变异需要庞大的样本量和精细的功能随访。该观点文章强调，发现之路将是渐进的：新型变异目录是起点，而非终点。此外，极度长寿几乎肯定是由多基因和多因素塑造的，受到许多微小遗传效应与终身暴露、感染、营养和社会条件的相互作用影响。能够带来干预措施的发现——如果真的出现的话——很可能会针对生物途径，而非单一的“长寿基因”。

后续关注重点

近期值得关注的里程碑包括：圣保罗队列中与深度表型和免疫图谱相关的全基因组数据的发布；在细胞和动物模型中测试候选保护性变异的功能研究；以及将“DNA do Brasil”人口资源与超级百岁老人数据相结合，以查看推定的保护性等位基因是仅存在于极端高龄者中，还是更广泛地存在于混合子群体中。如果该领域取得成功，它不仅将扩大对人类为何有时能活到110岁及以上的理解，还将揭示使组织在生命后期保持功能的机制——这是延长“健康期”而非仅仅是寿命这一努力背后的核心科学目标。

来源

• Genomic Psychiatry (Viewpoint: "Insights from Brazilian supercentenarians", 圣保罗大学研究小组)
• Science (DNA do Brasil: 巴西人群的高覆盖率全基因组测序)
• Proceedings of the National Academy of Sciences (超级百岁老人外周血的单细胞转录组学)
• 圣保罗大学人类基因组与干细胞研究中心 (Human Genome and Stem Cell Research Center, University of São Paulo)
• 演化生物学研究所 (IBE-CSIC/UPF) 及 DNA do Brasil 项目合作伙伴