Lek o działaniu zbliżonym do Viagry przywraca słuch w modelach genetycznych

Naukowcy odkryli zaskakujący mechanizm ratunku molekularnego dla niektórych rodzajów głuchoty

W artykule opublikowanym w tym roku w czołowym czasopiśmie klinicznym, międzynarodowy zespół kierowany przez University of Chicago zidentyfikował genetyczną przyczynę wrodzonego niedosłuchu czuciowo-nerwowego i – co istotne – zademonstrował sposoby na odwrócenie uszkodzeń w modelach laboratoryjnych. Winowajcą jest wcześniej niedoceniana rola genu CPD, a przetestowane rozwiązanie obejmuje suplementy L-argininy oraz sildenafil, substancję czynną leków najlepiej znanych z leczenia zaburzeń erekcji.

Co odkrył zespół

Na poziomie komórkowym aktywność CPD okazuje się kluczowa dla utrzymania poziomu argininy – substratu aminokwasowego niezbędnego do wytwarzania tlenku azotu (NO). W delikatnych zmysłowych komórkach rzęsatych ucha wewnętrznego utrata CPD ogranicza dostępność argininy i osłabia dalszą sygnalizację NO. Ten niedobór zwiększa stres komórkowy i uruchamia szlaki prowadzące do obumarcia komórek rzęsatych – nieodwracalnego uszkodzenia, które leży u podstaw wielu form niedosłuchu czuciowo-nerwowego.

Jak sildenafil wpisuje się w biologię

Tlenek azotu działa jako cząsteczka sygnałowa, która między innymi stymuluje produkcję cyklicznego GMP (cGMP). Enzymy znane jako fosfodiesterazy (PDE) rozkładają cGMP; sildenafil hamuje jeden z tych enzymów (PDE5), skutecznie wzmacniając sygnalizację cGMP. W badaniu zespół uznał, że wzmocnienie cGMP może zrekompensować zmniejszoną produkcję NO spowodowaną niedoborem CPD.

W hodowlach komórek pochodzących od pacjentów, w organotypowych preparatach ślimaka myszy oraz w modelach utraty CPD u muchy owocowej, suplementacja argininy lub farmakologiczne wzmocnienie szlaku cGMP za pomocą sildenafilu poprawiło przeżywalność komórek i częściowo przywróciło funkcje słuchowe. U much poprawie uległy wskaźniki behawioralne związane ze słuchem i równowagą. W hodowlach ślimaka i układach komórkowych markery stresu oksydacyjnego oraz stresu retikulum endoplazmatycznego spadły po podaniu argininy lub sildenafilu.

Dlaczego jest to godne uwagi

• Zdefiniowany mechanizm molekularny: praca łączy pojedynczy szlak biochemiczny – arginina → tlenek azotu → cGMP – ze zdrowiem komórek rzęsatych, oferując jasny cel interwencji.
• Potencjał terapeutyczny w genetycznej formie głuchoty: w przeciwieństwie do większości przypadków niedosłuchu czuciowo-nerwowego, w których żadne leki nie odwracają uszkodzeń, ta forma wydaje się podatna na ratunek biochemiczny w modelach.
• Zmiana przeznaczenia znanego leku: ponieważ sildenafil jest już zatwierdzony przez FDA do innych zastosowań, droga od laboratorium do badań klinicznych może być szybsza niż w przypadku całkowicie nowego związku – choć szybkość ta wiąże się z zastrzeżeniami opisanymi poniżej.

Ważne zastrzeżenia i nierozstrzygnięte kwestie

Pomimo obiecujących wyników, kilka powodów skłania do ostrożności przed uznaniem sildenafilu za lekarstwo na głuchotę.

1. Rzadkie, specyficzne mutacje: eksperymenty dotyczą wariantów utraty funkcji CPD. Większość ubytków słuchu w populacji jest związana z wiekiem lub wywołana hałasem i ma złożone przyczyny; nie wiadomo jeszcze, jak powszechnie warianty CPD przyczyniają się do głuchoty u ludzi poza opisanymi rodzinami.
2. Systemy modelowe to nie ludzie: zespół wykorzystał myszy, hodowle ludzkich komórek i muchy owocowe. Są to potężne narzędzia do ustalania mechanizmów i dowodzenia słuszności koncepcji, ale nie mogą w pełni przewidzieć bezpieczeństwa, dawkowania, przenikania do ludzkiego ucha wewnętrznego ani skutków długoterminowych.
3. Dawkowanie ogólnoustrojowe a miejscowe: sildenafil krąży w całym organizmie. Kwestia tego, czy dawki skuteczne dla ucha wewnętrznego byłyby bezpieczne dla całego organizmu – czy też wymagane byłoby podawanie miejscowe do ślimaka – pozostaje nierozwiązana. Ucho wewnętrzne to mały, szczelnie zamknięty organ, w którym dostęp i stężenie leku różnią się znacznie od innych tkanek.
4. Sprzeczne wcześniejsze dowody: badania na zwierzętach z ostatniej dekady dostarczyły mieszanych sygnałów na temat tego, czy inhibitory PDE5 chronią, czy uszkadzają słuch w różnych warunkach. Niektóre badania donoszą o efektach ochronnych w modelach hałasu lub fali uderzeniowej; inne nie wykazują zmian. U ludzi istnieją rzadkie opisy przypadków sugerujące nagłe zmiany słuchu przy stosowaniu inhibitorów PDE5, ale dowody na poziomie populacyjnym są niespójne. Konieczna będzie dokładna ocena kliniczna.

Co dalej?

Typowa droga od takiego badania do zastosowania klinicznego obejmuje kilka etapów. Badacze muszą najpierw potwierdzić, jak powszechne są warianty CPD w szerszych kohortach osób z niedosłuchem i ustalić, czy częściowa funkcja CPD lub warianty pojedynczej kopii zwiększają podatność na pogorszenie słuchu w późniejszym życiu. Następnym krokiem są badania przedkliniczne mające na celu optymalizację dawkowania, metody podawania i czasu trwania terapii, a następnie starannie zaprojektowane wczesne badania na ludziach, koncentrujące się na bezpieczeństwie i aktywności biologicznej w uchu, a nie na natychmiastowym przywróceniu słuchu.

Jeśli wczesne badania na ludziach wykażą bezpieczne okno dawkowania i dowody na to, że lek dociera do celów w ślimaku, wówczas małe badania skuteczności mogłyby przetestować, czy suplementacja argininy, ogólnoustrojowy sildenafil lub celowane podawanie do ślimaka poprawia słuch lub spowalnia postęp choroby u osób z potwierdzonymi deficytami związanymi z CPD. Ponieważ sildenafil jest już zatwierdzony do innych wskazań, organy regulacyjne nadal będą wymagać szczegółowych danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności dla każdego nowego zastosowania.

Szersze implikacje

Poza specyficzną historią CPD, praca ta ilustruje dwa szersze trendy w nowoczesnych badaniach biomedycznych. Po pierwsze, genetyczna praca detektywistyczna – łączenie rzadkich przypadków rodzinnych ze szlakami molekularnymi – może ujawnić podatności stanowiące cele dla leków, które są pomijane w badaniach populacyjnych. Po drugie, zmiana przeznaczenia istniejących leków w oparciu o wiedzę molekularną jest skuteczną strategią translacyjną, gdy biologia jest jasna, a profil bezpieczeństwa leku dobrze scharakteryzowany.

Relacjonował James Lawson dla Dark Matter. Badanie to przypomina, że czasami znane leki mogą znaleźć zaskakujące nowe zastosowania, gdy zostaną poddane analizie przez pryzmat nowoczesnej genetyki i neuronauki molekularnej.