Un fármaco similar a la Viagra restaura la audición en modelos genéticos

Investigadores hallan un sorprendente rescate molecular para ciertos tipos de sordera

En un artículo publicado este año en una de las principales revistas clínicas, un equipo internacional liderado por la University of Chicago ha identificado una causa genética de la pérdida auditiva neurosensorial congénita y, lo que es más importante, ha demostrado formas de revertir el daño en modelos de laboratorio. El culpable es un papel previamente subestimado del gen CPD, y el remedio que probaron incluye suplementos de L-arginina y sildenafil, el ingrediente activo de los fármacos más conocidos para tratar la disfunción eréctil.

Qué descubrió el equipo

A nivel celular, se ha descubierto que la actividad de CPD es fundamental para mantener la arginina, el sustrato de aminoácidos necesario para producir óxido nítrico (NO). En las delicadas células ciliadas sensoriales del oído interno, la pérdida de CPD reduce la disponibilidad de arginina y la señalización de NO aguas abajo. Esa escasez aumenta el estrés celular y activa vías que culminan en la muerte de las células ciliadas, el daño irreversible que subyace a muchas formas de pérdida auditiva neurosensorial.

Cómo encaja el sildenafil en la biología

El óxido nítrico actúa como una molécula de señalización que, entre otros efectos, estimula la producción de GMP cíclico (cGMP). Unas enzimas conocidas como fosfodiesterasas (PDE) descomponen el cGMP; el sildenafil inhibe una de esas enzimas (PDE5), potenciando eficazmente la señalización del cGMP. En el estudio, el equipo razonó que mejorar el cGMP podría compensar la reducción en la producción de NO causada por la deficiencia de CPD.

En células cultivadas derivadas de pacientes, en preparaciones cocleares organotípicas de ratón y en modelos de mosca de la fruta con pérdida de CPD, la suplementación con arginina o la mejora farmacológica de la vía del cGMP con sildenafil mejoró la supervivencia celular y restauró parcialmente la función auditiva. En las moscas, mejoraron las medidas conductuales relacionadas con la audición y el equilibrio. En los cultivos cocleares y sistemas celulares, los marcadores de estrés oxidativo y del retículo endoplásmico disminuyeron tras la aplicación de arginina o sildenafil.

Por qué es digno de mención

• Un mecanismo molecular definido: el trabajo vincula una única vía bioquímica —arginina → óxido nítrico → cGMP— con la salud de las células ciliadas, ofreciendo un objetivo claro para la intervención.
• Potencial terapéutico para una forma genética de sordera: a diferencia de la mayoría de las pérdidas auditivas neurosensoriales, donde ningún tratamiento farmacológico revierte el daño, esta forma parece susceptible de rescate bioquímico en modelos.
• Reposicionamiento de un fármaco conocido: debido a que el sildenafil ya está aprobado por la FDA para otros usos, el camino desde el laboratorio hasta las pruebas clínicas podría ser más rápido que para un compuesto totalmente nuevo, aunque esa rapidez conlleva las salvedades descritas a continuación.

Advertencias importantes y preguntas sin respuesta

A pesar de la promesa inicial, varios motivos aconsejan precaución antes de que alguien considere el sildenafil como una cura para la audición.

1. Mutaciones específicas y raras: los experimentos se dirigen a variantes de pérdida de función de CPD. La mayor parte de la pérdida auditiva en la población está relacionada con la edad o inducida por el ruido y tiene causas complejas; aún no se sabe con qué frecuencia las variantes de CPD contribuyen a la sordera humana más allá de las familias descritas.
2. Los sistemas modelo no son humanos: el equipo utilizó ratones, células humanas cultivadas y moscas de la fruta. Estas son herramientas poderosas para establecer mecanismos y pruebas de concepto, pero no pueden predecir totalmente la seguridad, la dosificación, la distribución en el oído interno humano o los efectos a largo plazo.
3. Dosificación sistémica frente a local: el sildenafil circula por todo el cuerpo. Aún no se ha resuelto si las dosis eficaces para el oído interno serían seguras a nivel sistémico, o si se requeriría una administración local en la cóclea. El oído interno es un órgano pequeño y herméticamente sellado donde el acceso y la concentración de los fármacos difieren enormemente de otros tejidos.
4. Evidencia previa mixta: la investigación con animales en la última década ha producido señales contradictorias sobre si los inhibidores de la PDE5 protegen o dañan la audición bajo diferentes condiciones. Algunos estudios informan efectos protectores en modelos de ruido o explosiones; otros no muestran cambios. En humanos, existen informes de casos raros que sugieren cambios auditivos repentinos con los inhibidores de la PDE5, pero la evidencia a nivel poblacional es inconsistente. Será necesaria una evaluación clínica exhaustiva.

¿Qué vendría después?

La trayectoria típica desde un estudio como este hacia el uso clínico implica varios pasos. Los investigadores primero deben confirmar qué tan comunes son las variantes de CPD en cohortes más amplias de pérdida auditiva y determinar si la función parcial de CPD o las variantes de una sola copia aumentan la susceptibilidad al deterioro auditivo en etapas posteriores de la vida. A continuación, se realizarán estudios preclínicos para optimizar la dosificación, el método de administración y el cronograma, seguidos de ensayos humanos iniciales cuidadosamente diseñados que se centren en la seguridad y la actividad biológica en el oído, más que en la restauración inmediata de la audición.

Si los estudios iniciales en humanos encuentran un margen de dosificación seguro y evidencia de que el fármaco alcanza los objetivos cocleares, entonces pequeños ensayos de eficacia podrían probar si la suplementación con arginina, el sildenafil sistémico o la administración coclear dirigida mejora la audición o ralentiza la progresión en personas con déficits confirmados relacionados con CPD. Debido a que el sildenafil ya está aprobado para otras indicaciones, los reguladores seguirán exigiendo datos específicos de seguridad y eficacia para cualquier uso nuevo.

Implicaciones generales

Más allá de la historia específica de CPD, este trabajo ilustra dos tendencias más amplias en la investigación biomédica moderna. En primer lugar, el trabajo detectivesco genético —que vincula casos familiares raros con vías moleculares— puede revelar vulnerabilidades tratables farmacológicamente que pasan desapercibidas en los estudios a nivel poblacional. En segundo lugar, el reposicionamiento de fármacos existentes basado en el conocimiento molecular es una estrategia traslacional eficiente cuando la biología es clara y el perfil de seguridad del fármaco está bien caracterizado.

Informa James Lawson para Dark Matter. Esta investigación es un recordatorio de que a veces los fármacos establecidos pueden encontrar nuevos usos sorprendentes cuando se examinan a través del prisma de la genética moderna y la neurociencia molecular.