Un médicament de type Viagra restaure l'ouïe chez des modèles génétiques

Des chercheurs découvrent un surprenant sauvetage moléculaire pour certaines formes de surdité

Dans un article publié cette année dans une revue clinique de premier plan, une équipe internationale dirigée par l'University of Chicago a identifié une cause génétique de la perte auditive sensorineurelle congénitale et — fait important — a démontré des moyens d'inverser les dommages dans des modèles de laboratoire. Le coupable est un rôle jusqu'alors sous-estimé du gène CPD, et le remède qu'ils ont testé comprend des suppléments de L-arginine et du sildénafil, l'ingrédient actif de médicaments plus connus pour traiter le dysfonctionnement érectile.

Ce que l'équipe a découvert

Au niveau cellulaire, l'activité de CPD s'avère importante pour maintenir l'arginine — le substrat d'acide aminé nécessaire à la fabrication d'oxyde nitrique (NO). Dans les délicates cellules ciliées sensorielles de l'oreille interne, la perte de CPD réduit la disponibilité de l'arginine et la signalisation du NO en aval. Cette pénurie augmente le stress cellulaire et déclenche des voies qui aboutissent à la mort des cellules ciliées, les dommages irréversibles qui sous-tendent de nombreuses formes de perte auditive sensorineurelle.

Comment le sildénafil s'intègre dans la biologie

L'oxyde nitrique agit comme une molécule de signalisation qui, entre autres effets, stimule la production de GMP cyclique (GMPc). Des enzymes appelées phosphodiestérases (PDE) dégradent le GMPc ; le sildénafil inhibe l'une de ces enzymes (PDE5), renforçant ainsi efficacement la signalisation du GMPc. Dans l'étude, l'équipe a émis l'hypothèse que l'amélioration du GMPc pourrait compenser la réduction de la production de NO causée par une déficience en CPD.

Dans des cellules cultivées dérivées de patients, dans des préparations cochléaires organotypiques de souris et dans des modèles de drosophiles présentant une perte de CPD, la supplémentation en arginine ou l'amélioration pharmacologique de la voie du GMPc avec du sildénafil a amélioré la survie cellulaire et partiellement restauré la fonction auditive. Chez les mouches, les mesures comportementales liées à l'ouïe et à l'équilibre se sont améliorées. Dans les cultures cochléaires et les systèmes cellulaires, les marqueurs de stress oxydatif et du réticulum endoplasmique ont diminué lors de l'application d'arginine ou de sildénafil.

Pourquoi c'est remarquable

• Un mécanisme moléculaire défini : les travaux relient une voie biochimique unique — arginine → oxyde nitrique → GMPc — à la santé des cellules ciliées, offrant une cible claire pour l'intervention.
• Potentiel thérapeutique pour une forme génétique de surdité : contrairement à la plupart des pertes auditives sensorineurelles, pour lesquelles aucun traitement médicamenteux n'inverse les dommages, cette forme semble se prêter à un sauvetage biochimique dans les modèles.
• Repositionnement d'un médicament connu : parce que le sildénafil est déjà approuvé par la FDA pour d'autres usages, le chemin du laboratoire aux tests cliniques pourrait être plus rapide que pour un tout nouveau composé — bien que cette rapidité s'accompagne de réserves décrites ci-dessous.

Mises en garde importantes et questions sans réponse

Malgré ces promesses, plusieurs raisons incitent à la prudence avant de considérer le sildénafil comme un remède à la surdité.

1. Mutations rares et spécifiques : les expériences visent les variants de perte de fonction de CPD. La plupart des pertes auditives dans la population sont liées à l'âge ou induites par le bruit et ont des causes complexes ; on ne sait pas encore à quel point les variants de CPD contribuent couramment à la surdité humaine au-delà des familles décrites.
2. Les modèles ne sont pas des humains : l'équipe a utilisé des souris, des cellules humaines cultivées et des drosophiles. Ce sont des outils puissants pour établir le mécanisme et la preuve de concept, mais ils ne peuvent pas prédire totalement la sécurité, le dosage, la distribution dans l'oreille interne humaine ou les effets à long terme.
3. Dosage systémique vs local : le sildénafil circule dans tout le corps. La question de savoir si des doses efficaces pour l'oreille interne seraient sûres au niveau systémique — ou si une administration locale dans la cochlée serait nécessaire — reste entière. L'oreille interne est un organe petit et hermétiquement clos où l'accès et la concentration des médicaments diffèrent considérablement des autres tissus.
4. Preuves antérieures mitigées : la recherche animale au cours de la dernière décennie a produit des signaux contradictoires sur le fait que les inhibiteurs de la PDE5 protègent ou nuisent à l'audition selon les conditions. Certaines études rapportent des effets protecteurs dans des modèles de bruit ou d'explosion ; d'autres ne montrent aucun changement. Chez l'homme, il existe de rares rapports de cas suggérant des modifications soudaines de l'audition avec les inhibiteurs de la PDE5, mais les preuves au niveau de la population sont incohérentes. Une évaluation clinique approfondie sera nécessaire.

Quelle serait la suite ?

Le parcours typique d'une étude comme celle-ci vers une utilisation clinique comporte plusieurs étapes. Les chercheurs doivent d'abord confirmer la fréquence des variants de CPD dans des cohortes plus larges de perte auditive et déterminer si une fonction partielle de CPD ou des variants à copie unique augmentent la sensibilité au déclin auditif plus tard dans la vie. Viennent ensuite les études précliniques pour optimiser le dosage, le mode d'administration et le calendrier, suivies d'essais humains précoces soigneusement conçus, axés sur la sécurité et l'activité biologique dans l'oreille plutôt que sur une restauration immédiate de l'ouïe.

Si les premières études humaines identifient une fenêtre de dosage sûre et prouvent que le médicament atteint les cibles cochléaires, de petits essais d'efficacité pourraient alors tester si la supplémentation en arginine, le sildénafil systémique ou l'administration cochléaire ciblée améliore l'audition ou ralentit la progression chez les personnes présentant des déficits confirmés liés à CPD. Comme le sildénafil est déjà approuvé pour d'autres indications, les régulateurs exigeront tout de même des données spécifiques de sécurité et d'efficacité pour tout nouvel usage.

Implications globales

Au-delà de l'histoire spécifique du CPD, ce travail illustre deux tendances plus larges de la recherche biomédicale moderne. Premièrement, le travail de détective génétique — reliant des cas familiaux rares à des voies moléculaires — peut révéler des vulnérabilités exploitables par des médicaments qui passent inaperçues dans les études à l'échelle de la population. Deuxièmement, le repositionnement de médicaments existants sur la base d'une compréhension moléculaire est une stratégie translationnelle efficace lorsque la biologie est claire et que le profil de sécurité du médicament est bien caractérisé.

Ici James Lawson pour Dark Matter. Cette recherche rappelle que les médicaments établis peuvent parfois trouver de nouvelles utilisations surprenantes lorsqu'ils sont examinés à travers le prisme de la génétique moderne et des neurosciences moléculaires.