Препарат, подобный виагре, восстанавливает слух у генетических моделей

Исследователи обнаружили неожиданный способ молекулярного восстановления при определенных формах глухоты

В статье, опубликованной в этом году в ведущем клиническом журнале, международная группа ученых под руководством Чикагского университета (University of Chicago) выявила генетическую причину врожденной сенсоневральной тугоухости и — что немаловажно — продемонстрировала способы обращения вспять этих повреждений на лабораторных моделях. Виновником оказалась ранее недооцененная роль гена CPD, а протестированное средство включает добавки L-аргинина и силденафил — активный ингредиент препаратов, наиболее известных для лечения эректильной дисфункции.

Что обнаружила команда

На клеточном уровне активность CPD, как выяснилось, важна для поддержания уровня аргинина — аминокислотного субстрата, необходимого для выработки оксида азота (NO). В нежных сенсорных волосковых клетках внутреннего уха потеря CPD снижает доступность аргинина и последующую передачу сигналов NO. Этот дефицит усиливает клеточный стресс и запускает пути, которые приводят к гибели волосковых клеток — необратимому повреждению, лежащему в основе многих форм сенсоневральной тугоухости.

Роль силденафила в биологических процессах

Оксид азота действует как сигнальная молекула, которая, помимо прочего, стимулирует выработку циклического ГМФ (цГМФ). Ферменты, известные как фосфодиэстеразы (ФДЭ), расщепляют цГМФ; силденафил ингибирует один из этих ферментов (ФДЭ-5), эффективно усиливая передачу сигналов цГМФ. В ходе исследования команда рассудила, что усиление цГМФ может компенсировать снижение выработки NO, вызванное дефицитом CPD.

В культивируемых клетках, полученных от пациентов, в органотипических препаратах улитки мыши и в моделях потери CPD на дрозофилах добавление аргинина или фармакологическое усиление пути цГМФ с помощью силденафила улучшило выживаемость клеток и частично восстановило слуховую функцию. У мух улучшились поведенческие показатели, связанные со слухом и равновесием. В культурах улитки и клеточных системах маркеры окислительного стресса и стресса эндоплазматического ретикулума снижались при применении аргинина или силденафила.

Почему это важно

• Определенный молекулярный механизм: работа связывает единый биохимический путь — аргинин → оксид азота → цГМФ — со здоровьем волосковых клеток, предлагая четкую мишень для вмешательства.
• Терапевтический потенциал для генетической формы глухоты: в отличие от большинства случаев сенсоневральной тугоухости, при которых никакие лекарственные препараты не устраняют повреждения, эта форма, по-видимому, поддается биохимическому восстановлению в моделях.
• Перепрофилирование известного препарата: поскольку силденафил уже одобрен FDA для других целей, путь от лаборатории до клинических испытаний может быть короче, чем для совершенно нового соединения, хотя эта скорость сопряжена с оговорками, описанными ниже.

Важные нюансы и нерешенные вопросы

Несмотря на многообещающие результаты, несколько причин заставляют проявлять осторожность, прежде чем считать силденафил лекарством от глухоты.

1. Редкие, специфические мутации: эксперименты направлены на варианты гена CPD с потерей функции. Большинство случаев потери слуха в популяции связаны с возрастом или воздействием шума и имеют сложные причины; пока неизвестно, насколько часто варианты CPD способствуют глухоте у людей за пределами описанных семей.
2. Модельные системы — это не люди: команда использовала мышей, культивируемые человеческие клетки и дрозофил. Это мощные инструменты для установления механизма и доказательства концепции, но они не могут полностью предсказать безопасность, дозировку, распределение во внутреннем ухе человека или долгосрочные эффекты.
3. Системное против местного дозирования: силденафил циркулирует по всему организму. Остается неясным, будут ли эффективные дозы для внутреннего уха безопасными при системном введении, или же потребуется местная доставка в улитку. Внутреннее ухо — это маленький, герметично закрытый орган, где доступ и концентрация лекарств значительно отличаются от других тканей.
4. Противоречивые предварительные данные: исследования на животных за последнее десятилетие давали смешанные сигналы о том, защищают или повреждают слух ингибиторы ФДЭ-5 в различных условиях. Некоторые исследования сообщают о защитных эффектах в моделях шумового или взрывного воздействия; другие не показывают никаких изменений. У людей встречаются редкие сообщения о внезапных изменениях слуха при приеме ингибиторов ФДЭ-5, но данные на популяционном уровне противоречивы. Необходима тщательная клиническая оценка.

Что дальше?

Типичный путь от подобного исследования к клиническому применению включает несколько этапов. Исследователи должны сначала подтвердить, насколько распространены варианты CPD в более широких группах пациентов с потерей слуха, и определить, повышают ли частичная функция CPD или однокопийные варианты восприимчивость к ухудшению слуха в более позднем возрасте. Далее следуют доклинические исследования для оптимизации дозировки, метода доставки и сроков, за которыми последуют тщательно разработанные ранние испытания на людях, ориентированные на безопасность и биологическую активность в ухе, а не на немедленное восстановление слуха.

Если ранние исследования на людях выявят безопасное окно дозирования и доказательства того, что препарат достигает мишеней в улитке, то небольшие испытания эффективности могут проверить, улучшает ли прием аргинина, системный силденафил или таргетная доставка в улитку слух или замедляет прогрессирование заболевания у людей с подтвержденным дефицитом CPD. Поскольку силденафил уже одобрен по другим показаниям, регуляторы все равно потребуют конкретных данных о безопасности и эффективности для любого нового применения.

Общая картина

Помимо конкретной истории с CPD, эта работа иллюстрирует две более широкие тенденции в современных биомедицинских исследованиях. Во-первых, генетическая «детективная работа» — связывание редких семейных случаев с молекулярными путями — может выявить уязвимости, поддающиеся медикаментозному лечению, которые упускаются в популяционных исследованиях. Во-вторых, перепрофилирование существующих лекарств на основе молекулярного понимания является эффективной трансляционной стратегией, когда биология ясна, а профиль безопасности препарата хорошо изучен.

Джеймс Лоусон (James Lawson) специально для Dark Matter. Это исследование напоминает нам о том, что порой проверенные лекарства могут найти удивительное новое применение, если рассматривать их через призму современной генетики и молекулярной нейробиологии.