它们曾被斥为基因组垃圾。如今，“跳跃基因”已成为针对炎症、痴呆和衰老疗法的靶点。
我们的DNA中存在着数百万个可以在基因组中自行“复制-粘贴”的序列。它们被称为转座元件（transposable elements），或者更通俗地被称为“跳跃基因”，其中大部分在健康的成年细胞中保持沉默。但过去十年的研究表明，一类特殊的序列——被称为LINE-1的自主逆转录转座子——会在衰老组织和疾病中被激活，产生引发先天免疫警报的核酸。实验室团队目前正在测试，重新关闭这些元件是否能够抑制慢性炎症、保护脑细胞并减缓生物学衰老的特征。
LINE-1元件是什么，它们是如何“跳跃”的？
跳跃基因如何诱发炎症和细胞衰老？
除了炎症，活跃的逆转录转座还会导致DNA损伤，改变插入位点附近的基因表达，并增加基因组的不稳定性。在大脑和其他组织中，这些影响与衰老过程中的功能衰退以及神经退行性过程密切相关。
我们能阻断LINE-1吗？实验室和动物研究显示了什么
在临床前研究中，出现了两种广泛的干预策略。一种是利用“老药新用”的抗病毒药物——核苷逆转录酶抑制剂（NRTIs），如拉米夫定（lamivudine, 3TC）和齐多夫定（zidovudine），来削弱LINE-1所依赖的逆转录酶活性。另一种则针对下游的感应和炎症过程，例如通过抑制cGAS-STING信号通路。
针对培养细胞和老年小鼠的基础研究表明，LINE-1的去抑制会驱动干扰素信号和炎性衰老（inflammaging），而NRTIs可以减轻这些反应和组织炎症标志物。在具有高LINE-1活性的神经退行性变和遗传综合征的小鼠模型中，拉米夫定治疗减轻了炎症，减少了神经元病理，并在某些情况下改善了行为或延长了寿命。在研究人员人为地在特定大脑区域过表达LINE-1的模型中，NRTI治疗削弱了神经毒性效应，这表明了因果关系而非仅仅是相关性。
从实验室到临床：早期小型人体研究
由于拉米夫定等药物已经获批用于治疗HIV，研究人员能够迅速在小型临床研究中对其进行测试。一项2a期试点开放标签研究向少数早期阿尔茨海默病患者提供了为期数月的拉米夫定。药物到达了脑脊液，在标准剂量下耐受性良好，该试验报告了一些与神经炎症减轻一致的体液生物标志物变化——尽管该研究规模较小且缺乏对照组，且认知结果尚无定论。这些早期人体数据为更大规模的安慰剂对照试验提供了依据，但尚未证明临床获益。
替代和补充方法
研究人员还在探索恢复细胞对转座元件自然抑制的方法。这包括增强表观遗传沉默子（如DNA甲基化和组蛋白修饰），加强在生殖系中抑制逆转录转座子的小RNA通路（piRNAs），或使用靶向基因组工具来减少特定LINE-1拷贝的转录。另一种合理的策略是直接阻断下游免疫传感器：几种实验性cGAS-STING抑制剂已改善了小鼠的衰老和认知功能标志物，这表明即使LINE-1产物以低水平持续存在，减轻炎症反应也可能是有效的。
希望与重要警告并存
第三，生物学机制具有复杂性和组织特异性。LINE-1的表达、宿主抑制因子的平衡，以及cGAS-STING与其他炎症诱发因素的贡献，在不同细胞类型和疾病中各不相同。这种复杂性支持采用定制化方案——例如短期疗程或针对大脑的靶向给药——而非无限期的全身性治疗。
下一步是什么？
该领域正从机制发现转向转化测试。近期的优先任务包括：进行更大规模的对照临床试验，以确定安全性以及炎症标志物的改善是否能转化为认知或功能的保留；开发更具选择性的抑制剂，专门针对LINE-1逆转录酶而无广泛的脱靶效应；以及同步开展关于cGAS-STING阻断和表观遗传修复的研究。重要的是，研究人员正在完善生物标志物——包括LINE-1活性、胞质cDNA和下游干扰素信号——以识别最有可能受益的患者。
阻断跳跃基因提供了一个引人注目的策略，因为它攻击了将衰老与许多疾病联系起来的无菌性炎症的近端诱因。但这并非万灵药：抑制逆转录转座子活动必须考虑到进化作用、组织环境和长期安全性。如果严谨的临床试验证实了其益处，这种方法可能会为衰老生物学工具箱增加一类新的衰老保护和神经保护干预手段——无论是老药新用的抗病毒药物、新型小分子还是精准表观遗传疗法。
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