激光、脂质气泡与分子剪刀：一种基因编辑皮肤的新方法
今天，University of British Columbia 的研究人员在《Cell Stem Cell》上发表了一篇论文，描述了他们称之为首个可直接应用于人类皮肤的基因编辑疗法。该团队与 Berlin Institute of Health at Charité 以及温哥华的衍生公司 NanoVation Therapeutics 合作，将临床批准的点阵激光（fractional laser）与携带 CRISPR 编辑器的脂质纳米颗粒（LNPs）相结合，在皮肤上创建微小的接入点，并将编辑器输送到表层下方的皮肤干细胞中。在活体人类皮肤模型中，该疗法纠正了导致常染色体隐性遗传性鱼鳞病（ARCI）最常见的突变，并恢复了可测量的皮肤功能。
局部递送的工作原理
皮肤遗传疗法面临的主要技术障碍之一是该器官的本职工作：将物质阻挡在外。UBC 团队通过将两种成熟技术进行新组合绕过了这一障碍。点阵激光在表皮最外层制造出微小且受控的微通道——这种短暂且无痛的开口已被临床医生用于药物递送和皮肤科手术。研究人员在这些微通道中应用了脂质纳米颗粒（LNPs），这种微小的脂肪外壳自其在 mRNA 疫苗中发挥作用以来，已成为将核酸运输到细胞内的标准载体。
LNPs 内部装载的是一种基于 CRISPR 的编辑器，旨在修复一个单一的 DNA 突变，该突变会导致 ARCI 患者体内一种皮肤正常形成所需的酶失活。纳米颗粒渗透到表皮的基底干细胞中；编辑器修复了这些细胞中的突变基因，随后经过修复的干细胞在实验室模型中发育出了更健康的皮肤。该团队报告称，在他们的实验中，皮肤功能恢复了高达约 30%——其他研究小组认为，这一水平对于改善症状和降低感染风险具有临床意义。
该疗法与其他皮肤基因疗法的定位
UBC 的方法是一种直接的体内编辑（in vivo editing）策略：在细胞生长的位置对其进行编辑，无需进行皮肤移植或体外操作。这与 Stanford Medicine 开发了二十多年并在去年的一项 3 期试验中报道的基因校正皮肤移植形成了鲜明对比。在那种方法中，临床医生采集患者的一小块皮肤活检组织，在实验室中（使用病毒载体）纠正缺陷，培养出校正后的皮肤片，然后再将其移植回患者身上。这一针对营养不良型大疱性表皮松解症（EB）的移植计划为患者带来了显著的伤口愈合效果，并在近年来推动了移植产品及相关局部基因疗法的监管批准。
两种策略都针对根本原因——缺陷基因——但在逻辑上有所不同。体外（ex vivo）移植是个性化的，且制造过程密集（它们本质上是按需培养的活体产品），而体内局部疗法原则上可以在诊所通过单次访问或简短的系列治疗完成，并且如果安全性和制造工艺协调一致，可以像传统药物一样实现规模化生产。
安全信号与未解之谜
UBC 的论文强调了两个安全要点：局部化以及在其实验系统中未检测到脱靶编辑（off-target edits）。由于激光仅在治疗部位引导 LNPs 穿过屏障，因此在模型中该疗法保持在皮肤局部，降低了全身暴露的风险。该团队还报告称，在他们进行的实验中，没有发现有害的脱靶 DNA 改变的证据。
这些都是重要的早期指标，但并不等同于在人体中证明了安全性。关键的未知因素依然存在：校正后的干细胞在人类患者体内的长期持久性如何，免疫系统对重复暴露于编辑载荷和 LNPs 会有何反应，以及罕见的脱靶编辑是否可能以具有临床后果的频率或基因组位置发生。UBC 团队表示，他们正在与监管机构合作，以确定首次人体试验所需的各项研究。
为什么皮肤是基因医学的有前途的试验场
皮肤为基因编辑实验提供了几个优势。它易于进行局部递送，便于直观观察和活检以监测效果与安全性，而且皮肤干细胞的特征相对明确。该器官还具有再生性：如果一部分干细胞得到校正，它们的后代会随着时间的推移取代缺陷组织，在短疗程后可能产生持久的益处。这一逻辑已经支持了其他皮肤疗法：Stanford 用于较小 EB 伤口的基因治疗凝胶，以及用于较大病变的基因校正移植。
UBC 研究人员和其他人将“局部 LNP+激光”方法视为一个平台：同样的递送方法可以与不同的编辑器（CRISPR/Cas 变体、碱基或先导编辑器）和不同的引导序列配对，以应对各种遗传性皮肤病——从大疱性疾病到鱼鳞病——并有可能改变湿疹和银屑病等炎症性疾病中的局部分子驱动因素。
全身性基因编辑进展背景
UBC 的这项工作问世之际，正值基因编辑领域整体飞速创新的时期。已有团队在同情用药、快速开发的案例中，通过 LNP 向肝脏递送碱基编辑器，治疗患有危及生命的尿素循环障碍的婴儿；先导编辑（prime editing）也已在体外试验中用于纠正血液和免疫系统疾病。这些例子突显了与 UBC 研究相关的两个趋势：第一，LNPs 正逐渐成为除疫苗之外的临床递送载体；第二，新型编辑器（碱基和先导编辑器）可以实现精确的单字母更改而无需切割 DNA 双链，这可能会降低某些安全风险。
但体内基因编辑器的临床路径十分复杂。个性化的快速周转治疗——即所谓的“英勇的”单体病例努力——展示了可行性，但需要极高的协调性、监管灵活性和定制化制造。对于皮肤病，UBC 的方法可能不那么“私人定制”：如果安全性和制造实现标准化，模块化的编辑器和 LNP 产品可能更容易适应不同的患者。
下一步及通往患者之路
UBC 团队已从活体人类皮肤模型转向人类测试所需的监管和安全研究。这些研究将包括更广泛的动物毒理学、确认局部化的生物分布研究，以及使用临床级 LNPs 进行制造验证。该小组正与 NanoVation Therapeutics 合作开发 LNP 配方，并表示正在与监管机构就首次人体研究进行讨论。
如果局部编辑疗法在人体中证明安全，其实践优势是显而易见的：基于诊所的给药、一次性或低频率用药的可能性，以及在不产生全身暴露的情况下治疗局部疾病的潜力。即便如此，临床医生和伦理学家警告说，长期随访至关重要；改变后的干细胞会持久存在，患者——尤其是儿童——将需要多年的监测，以观察包括意外基因改变、免疫反应或致癌风险在内的迟发效应。
这对患者和研究意味着什么
对于患有严重遗传性皮肤病的患者来说，这一前景是切实的：更少的慢性伤口、更轻的疼痛和更低的感染风险。对于常见的炎症性疾病，其影响更具推测性但也令人着迷：对分子通路的局部、持久编辑，是否能减少对终身使用局部类固醇或全身免疫抑制剂的依赖？
UBC 的局部 CRISPR 并非一种成品疗法——它是汇聚而成的基因编辑进步浪潮中的一步，这股浪潮还包括体外移植、局部基因治疗凝胶以及全身性碱基和先导编辑计划。综合来看，这些方法正在重塑皮肤病治疗的可能性。这项工作也具体化了该领域面临的权衡：如何在更快、更方便诊所操作的体内策略，与改变患者基因组（哪怕只是一片皮肤）所带来的严苛安全性要求之间取得平衡。
目前，实验室数据提供了一个明确的下一个目标：将这一局部平台转化为受严格控制的人体试验，并保持对风险和结果的稳健监测与透明度。如果这条路径取得成功，临床医生可能很快就会同时拥有活体移植和诊所递送的编辑器，作为从分子水平修复皮肤的工具。
来源
- Cell Stem Cell（关于 UBC 局部 CRISPR 研究的论文）
- University of British Columbia（UBC 研究公告）
- Berlin Institute of Health at Charité（合作机构）
- NanoVation Therapeutics（UBC 衍生合作伙伴）
- The Lancet（关于基因校正皮肤移植的 3 期临床试验）
- Stanford Medicine（关于 EB 移植和局部凝胶的报告与新闻资料）
- New England Journal of Medicine（关于快速碱基编辑疗法的 NEJM 论文）
- Children’s Hospital of Philadelphia and University of Pennsylvania（碱基编辑病例的临床团队）
- Broad Institute（碱基和先导编辑平台开发）
Comments
No comments yet. Be the first!