斯坦福大学研发出可令膝关节软骨再生的药物

衰老关节的惊人修复方案

本周，Stanford Medicine 发表的研究结果表明，一种针对衰老相关酶的小分子抑制剂可以逆转老年小鼠的软骨流失，并降低膝关节受伤后患关节炎的几率。该研究于 2025 年 11 月 27 日在线发表在《科学》(Science) 杂志上，并由 Stanford 和 ScienceDaily 在 2026 年 1 月进行了总结。报告称，阻断 15‑羟基前列腺素脱氢酶 (15‑PGDH) 可以增加老年动物的关节软骨厚度，恢复软骨细胞中年轻态的基因表达谱，并触发了取自膝关节置换手术的人类软骨样本的早期修复信号。实验采用了全身给药和关节内直接注射两种方式；在模拟 ACL（前交叉韧带）断裂的损伤模型中，接受治疗的动物患骨关节炎的可能性大大降低，并恢复了更正常的负重行为。

生物学原理：15‑PGDH、前列腺素与细胞重编程

受治软骨中的驻留软骨细胞并未招募新的干细胞或祖细胞，而是改变了它们的基因表达程序，向更年轻的状态转变。论文中的单细胞分析报告了细胞群体的明显转变：产生 15‑PGDH 和软骨降解酶的一小群软骨细胞占比从治疗前的约 8% 下降到 3%；与纤维软骨（一种功能较弱的修复组织）相关的细胞从约 16% 下降到 8%；而与健康的透明关节软骨相关的细胞群体比例从约 22% 上升到 42%。这些数字表明，整个组织发生了广泛的分子重编程，而非源于新形成的软骨干细胞的到来。

来自小鼠、损伤模型和人类组织的证据

研究人员通过三种互补的方式测试了该抑制剂。首先，在关节软骨自然变薄的老年小鼠中，通过全身给药或关节注射该药物，显著增加了关节表面的厚度，并恢复了透明软骨的特征，而非瘢痕状的纤维软骨。其次，在模拟前交叉韧带 (ACL) 断裂的手术损伤模型中，受伤后连续四周每周接受两次注射的小鼠，患骨关节炎的可能性明显低于对照组；未经治疗的动物在数周内就发展为 OA（骨关节炎）并表现出 15‑PGDH 水平升高。在行为上，受治小鼠受伤腿的负重更多，运动也更正常。

第三点，也是临床相关性的关键，是从全膝关节置换术中切除的人类软骨样本在体外 (ex vivo) 暴露于该抑制剂。一周后，组织中表达 15‑PGDH 的软骨细胞减少，与软骨降解和纤维软骨相关的基因表达降低，并出现了关节软骨再生的早期分子迹象。这种体外反应虽不能证明在活体患者中同样成功，但它减少了经常导致临床前发现失败的重大转化不确定性之一。

临床路径与既往安全性数据

Stanford 团队强调了两条可行的前行路径：针对性的关节腔内注射和口服小分子药物。作者称，针对与年龄相关的肌肉无力而进行的 15‑PGDH 抑制剂 I 期临床试验已经证明，该化合物在健康志愿者中是安全且具有生物活性的。现有的这些人体安全性数据至关重要，因为它可以加速专门为测试软骨修复而设计的首次人体试验。该论文的资深作者表示，他们希望尽快启动一项针对软骨修复的 I 期研究。

尽管如此，全身给药与局部给药之间的差异仍然存在。全身给药可能会改变各器官的前列腺素信号传导，因此临床试验需要监测关节以外的影响。研究人员还指出，膝关节腔内注射是一种可行的方法：局部给药使药物集中在需要的地方，并可能减少身体其他部位的脱靶后果。已发表的研究在小鼠身上成功运用了这两种策略。

冲突、知识产权与合作者

未决问题与注意事项

虽然这是令人兴奋的临床前证据，但仍存在几个主要的未知因素。实验是在小鼠和实验室存活的人类组织中进行的；两者都不能单独证明注射或药物能在活人身上再生功能性软骨，或阻止骨关节炎的长期进展。其机制——通过阻断降解来提高 PGE2 水平——在不同的组织和环境下可能会产生不同的效果：PGE2 既参与再生信号传导，也与炎症性疼痛有关。在人体试验中，仔细的剂量摸索、安全性监测和长期随访对于观察意外的炎症或增殖后果至关重要。

真正的负重透明软骨的再生是众所周知的难题，许多极具前景的策略都失败了，或者仅产生了微乎其微的临床益处。尽管如此，在老年动物中的显著疗效、受伤后的保护作用以及人类离体样本中的早期积极信号相结合，使这项研究成为近年来关于骨关节炎疾病缓解疗法中最具说服力的临床前主张之一。

这对患者和医疗系统的意义

如果这种效果能转化到人类身上，其影响将是巨大的。在美国，骨关节炎影响了约五分之一的成年人，每年造成数百亿美元的直接医疗费用。一种能再生软骨或预防伤后 OA 的药物或针对性注射将改变临床实践：医生可能能够更早地恢复组织功能并减少对昂贵关节置换手术的需求，而不仅仅是治疗疼痛并最终通过手术更换关节。

对于面临多年疼痛或关节手术前景的患者来说，利用现有细胞再生自身软骨的想法是具有变革意义的。但将实验室突破转化为安全、可大规模推广的疗法需要时间以及严谨的临床证据。接下来的步骤很明确：精心设计的人体试验、独立重复实验以及密切的安全性监测。目前，这一结果是一个强有力的概念验证，也是加速临床工作的催化剂。

来源

• Science（关于 15‑PGDH 抑制与软骨再生的研究论文）
• Stanford Medicine 新闻材料及新闻稿
• Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute（合作机构）
• National Institutes of Health（研究中列出的资助支持）