加州大学河滨分校团队构建了无需动物源成分的类脑组织
在一项可能重塑实验室研究大脑方式的进展中，加州大学河滨分校（University of California, Riverside）的研究人员报告称，他们在完全由合成材料制成的支架上培育出了具有功能的类脑组织。这项工作用一种化学中性的聚合物取代了常用的动物源性涂层和细胞外基质提取物，仅靠该聚合物的物理结构就能引导人类供体细胞形成神经网络。该方法旨在使神经系统测试更加可控、寿命更长，并减少对动物模型的依赖。
支架是如何制作的
该团队使用聚乙二醇（PEG）构建了他们的支架，这是一种广泛使用的生物相容性聚合物，通常对细胞附着呈惰性。研究人员没有添加层粘连蛋白（laminin）或纤维蛋白（fibrin）等生物配体（这些标准补充剂通常源自动物组织），而是将 PEG 重塑成一种具有高度纹理、相互连接的多孔迷宫。接种到孔隙中的细胞能够获得氧气和养分，更至关重要地是，它们能够组织成类脑集群，并在发育成熟后进行电信号交流。
为了制造这种多孔微结构，该小组采用了一种基于流体的制造步骤：将水、乙醇和 PEG 溶液泵入嵌套的玻璃毛细管中，使混合物在接触外部水流时发生相分离。随后，一束光将分离的结构固定在位，产生一个稳定、高度多孔的支架，可用于接种供体神经细胞。研究人员表示，细胞做出反应的是这种受控的物理结构，而非生物涂层。
为什么合成路线很重要
目前大多数三维神经培养平台依赖于生物提取物——例如基底膜制剂——这些提取物化学成分复杂，批次间存在差异，且通常源自动物。这些变量使实验更难复制，并增加了将研究结果转化为人类医学的难度。相比之下，PEG 的化学定义明确且无免疫原性，因此由其构建的支架可以按照一致的成分和机械性能进行制造，并且在物理微结构得到适当优化时，不需要动物源补充剂来支持细胞生长。这些材料特性使 PEG 水凝胶 多年来一直是 神经组织工程 的基础工具；这项新工作展示了一种通过定制内部几何结构，使 PEG 不仅具有许可性，而且对神经组织具有指导性的途径。
这在其他大脑模型中处于什么位置
在过去的几年里，实验室已经将类器官（organoid）和组装体（assembloid）技术推向了惊人的保真度——这些是由人类干细胞衍生的神经元自组装而成的集群，可以模拟大脑区域和通路的各个方面——包括再现传输感觉信号的电路。这些系统依赖于生物基质和复杂实验方案提供的生化线索和细胞自组织。加州大学河滨分校的支架是互补的：它不依赖于生物复杂性，而是提供了一个物理定义的平台，可以提高需要稳定的供体特异性网络的实验的可重复性和寿命。这些方法共同为研究人员在生物现实感、实验控制以及关于动物使用的伦理考量之间提供了不同的权衡方案。
潜在应用和优势
研究人员强调了几个近期用途：模拟创伤性脑损伤（TBI）和中风机制，在供体特异性细胞中研究阿尔茨海默病等疾病过程，以及在不使用动物组织的情况下筛选神经活性药物。由于合成支架是静止的且不易发生生化降解，它可以支持更长时间的实验，让神经细胞发育成熟——这是一个关键要求，因为许多神经系统疾病的特征仅在成熟神经元中出现。该团队还认为这是组装不同器官模型网络的第一步，以便科学家能够以受控的方式研究大脑与其他组织之间的相互作用。
局限性及规模化路径
目前的支架很小——宽度约为两毫米——研究人员承认，在该方法能够取代更大或更复杂的模型之前，还面临着几项工程挑战。其中首要挑战是灌注：更大的组织构建体需要集成的血管系统或高效的合成通道来输送氧气并清除废物。设计和制造能够维持器官规模组织的血管网络，并将这些网络连接到合成大脑基质，仍然是活跃的研究领域。此外，关于如何在完全合成的支架中模拟免疫相互作用、血脑屏障生理学和其他全身性影响，也存在待解决的问题。
伦理、监管与减少动物使用的承诺
除了实验的可重复性外，合成支架还应对了减少动物实验的伦理和监管压力。多个司法管辖区的监管机构和资助机构都在鼓励开发用于药物安全性和有效性的非动物测试系统，而定义明确的合成平台可以通过提供可重复的、与人类相关的测试平台来加速这一转型。尽管如此，监管机构仍将期望进行仔细的验证，以证明合成模型中的反应能够预测人类的结果，这需要时间和跨实验室的重复验证。
下一步关注点
- 规模化——展示更大的构建体以及集成的合成血管系统或灌注系统。
- 功能验证——通过电生理学和药物反应研究，展示与疾病相关的、可预测的供体特异性行为。
- 跨平台比较——针对同一种药物或损伤，对合成支架、类器官和动物模型进行头对头的对比测试。
- 监管参与——与机构进行早期对话，以界定合成组织如何用于临床前研发流程。
加州大学河滨分校团队于 2020 年启动了该项目，并获得了内部启动资金和州再生医学补助金的支持。支架概念已经引导该小组提交了关于合成肝脏组织的相关工作，他们正继续寻求将器官级培养物连接成互动系统的策略。如果这些后续步骤取得成功，该方法可以为研究人员提供一类新型的、以人为中心的、可扩展的组织模型，用于神经科学和药物发现。
James Lawson 是 Dark Matter 的调查性科技记者。他拥有伦敦大学学院（University College London）的科学传播硕士学位和物理学学士学位，报道范围涵盖人工智能、太空和量子技术领域的进展。
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