Forskare odlar den första helt syntetiska hjärnvävnaden

UC Riverside-team skapar en hjärnliknande vävnad utan animaliska ingredienser

I en utveckling som kan omforma hur laboratorier studerar hjärnan, rapporterar forskare vid University of California, Riverside att de har odlat en fungerande, hjärnliknande vävnad på en stödstruktur helt gjord av syntetiska material. Arbetet ersätter vanligt förekommande animaliska beläggningar och extracellulära matrisextrakt med en kemiskt neutral polymer vars fysiska arkitektur på egen hand vägleder mänskliga donatorceller att bilda neurala nätverk. Detta tillvägagångssätt syftar till att göra neurologiska tester mer kontrollerbara, mer långlivade och mindre beroende av djurmodeller.

Hur stödstrukturen tillverkas

Teamet byggde sin stödstruktur av polyetylenglykol (PEG), en allmänt använd, biokompatibel polymer som normalt är inert inför cellvidhäftning. Istället för att tillsätta biologiska ligander såsom laminin eller fibrin – standardtillägg som ofta utvinns ur djurvävnad – omformade forskarna PEG till en högt texturerad, sammankopplad porös labyrint. Celler som placeras i porerna kan få tillgång till syre och näringsämnen och, vad som är avgörande, organisera sig i hjärnliknande kluster som kommunicerar elektriskt när de har mognat.

För att skapa denna porösa mikroarkitektur använde gruppen ett flödesbaserat tillverkningssteg: lösningar av vatten, etanol och PEG pumpades genom koncentriska glaskapillärer så att blandningen fasseparerade vid kontakt med en yttre vattenström. En ljusblixt fixerade sedan den separerade strukturen, vilket skapade en stabil, högporös stödstruktur som kan ympas med neurala donatorceller. Det är denna kontrollerade fysiska struktur som forskarna menar att cellerna svarar på, snarare än biologiska beläggningar.

Varför den syntetiska vägen är viktig

De flesta nuvarande tredimensionella plattformar för neural odling förlitar sig på biologiska extrakt – till exempel basalmembranpreparat – som är kemiskt komplexa, varierar mellan batcher och ofta härstammar från djurkällor. Dessa variabler gör experiment svårare att reproducera och komplicerar ansträngningarna att överföra fynd till humanmedicin. I motsats till detta är PEG kemiskt välbestämd och icke-immunogen, så stödstrukturer byggda av det kan tillverkas med konsekvent sammansättning och mekaniska egenskaper, och kräver inte animaliska tillskott för att stödja celltillväxt när mikroarkitekturen är korrekt optimerad. Dessa materialegenskaper har gjort PEG-hydrogeler till ett grundläggande verktyg inom nervvävnadsteknik under många år; det nya arbetet visar en väg att göra PEG inte bara tillåtande utan instruerande för neural organisation genom att skräddarsy dess interna geometri.

Hur detta passar in med andra hjärnmodeller

Under de senaste åren har laboratorier drivit organoid- och assembloid-teknologier – självorganiserade kluster av mänskliga stamcellsderiverade neuroner som kan modellera aspekter av hjärnregioner och signalvägar – till anmärkningsvärd precision, inklusive reproduktion av kretsar som sänder sensoriska signaler. Dessa system förlitar sig på de biokemiska signaler och den cell-självorganisation som tillhandahålls av biologiska matriser och komplexa protokoll. Stödstrukturen från UC Riverside är komplementär: istället för att förlita sig på biologisk komplexitet erbjuder den en fysiskt definierad plattform som kan förbättra reproducerbarhet och livslängd för experiment som behöver stabila, donatorspecifika nätverk. Tillsammans ger dessa tillvägagångssätt forskare olika avvägningar mellan biologisk realism, experimentell kontroll och etiska överväganden kring djuranvändning.

Potentiella tillämpningar och fördelar

Forskarna lyfter fram flera användningsområden på kort sikt: modellering av mekanismer vid traumatiska hjärnskador och stroke, studier av sjukdomsprocesser som Alzheimers i donatorspecifika celler, samt screening av neuroaktiva läkemedel utan djurvävnad. Eftersom den syntetiska stödstrukturen är stationär och mindre benägen för biokemisk nedbrytning, kan den stödja längre experiment som tillåter neurala celler att mogna – ett viktigt krav eftersom många drag hos neurologiska sjukdomar framträder först i mogna neuroner. Teamet ser även detta som ett första steg mot att sätta samman nätverk av olika organmodeller så att forskare kan studera interaktioner mellan hjärnan och andra vävnader på ett kontrollerat sätt.

Begränsningar och vägen till uppskalning

De nuvarande stödstrukturerna är små – ungefär två millimeter breda – och forskarna erkänner flera tekniska utmaningar innan metoden kan ersätta större eller mer komplexa modeller. Den främsta av dessa är perfusion: större vävnadskonstruktioner behöver integrerad vaskulatur eller effektiva syntetiska kanaler för att leverera syre och avlägsna avfall. Att designa och tillverka vaskulära nätverk som kan upprätthålla vävnader i organskala, och att koppla dessa nätverk till den syntetiska hjärnmatrisen, förblir aktiva forskningsområden. Det finns också frågor om hur immuninteraktioner, blod-hjärnbarriärens fysiologi och andra systemiska influenser kan modelleras i en helt syntetisk stödstruktur.

Etik, reglering och löftet om färre djurförsök

Utöver experimentell reproducerbarhet adresserar den syntetiska stödstrukturen etiska och regulatoriska påtryckningar för att minska djurförsök. Tillsynsmyndigheter och finansiärer i flera jurisdiktioner uppmuntrar utveckling av djurfria testsystem för läkemedelssäkerhet och effektivitet, och definierade syntetiska plattformar skulle kunna påskynda den övergången genom att erbjuda repeterbara, humrelevant testbäddar. Myndigheter kommer dock att förvänta sig noggrann validering som visar att svar i den syntetiska modellen förutsäger utfall hos människor, och det kommer att kräva tid och replikering mellan olika laboratorier.

Vad vi kan förvänta oss härnäst

• Uppskalning – demonstrationer av större konstruktioner och integrerad syntetisk vaskulatur eller perfusionssystem.
• Funktionell validering – elektrofysiologi och läkemedelsresponsstudier som visar förutsägbart, donatorspecifikt beteende relevant för sjukdomar.
• Jämförelser mellan plattformar – direkta tester som jämför syntetiska stödstrukturer, organoider och djurmodeller för samma läkemedel eller skada.
• Dialog med tillsynsmyndigheter – tidiga samtal med myndigheter för att definiera hur syntetiska vävnader skulle kunna användas i prekliniska processer.

UC Riverside-teamet påbörjade projektet 2020 och har finansieringsstöd från interna uppstartsmedel och statliga anslag för regenerativ medicin. Konceptet med stödstrukturen har redan lett gruppen till att skicka in relaterat arbete om syntetisk levervävnad, och de fortsätter att arbeta med strategier för att koppla samman kulturer på organnivå till interagerande system. Om dessa nästa steg lyckas, skulle metoden kunna ge forskare en ny klass av mänskocentrerade, skalbara vävnadsmodeller för neurovetenskap och läkemedelsutveckling.

James Lawson är en undersökande vetenskaps- och teknikreporter för Dark Matter. Han har en masterexamen i vetenskapskommunikation och en kandidatexamen i fysik från University College London, och bevakar framsteg inom AI, rymd och kvantteknologi.