Почему на лице остается меньше рубцов, чем на теле

Хирурги давно заметили одну и ту же особенность: порез на щеке выглядит и заживает иначе, чем аналогичная рана на животе. На этой неделе группа ученых из Stanford опубликовала результаты экспериментов, объясняющие причины этого явления — и указывающие на реальные способы превратить это преимущество кожи лица в методы лечения для всего остального тела.

История клеточного происхождения

Ключевой вывод работы связан с биологией развития: ткани, происходящие из разных эмбриональных линий, во взрослом возрасте сохраняют различные механизмы восстановления. Кожа лица и волосистой части головы, происходящая в основном из клеток нервного гребня, содержит фибробласты с особым профилем экспрессии генов. Эти клетки экспрессируют ROBO2, а их хроматин — структура, в которую упакована ДНК для транскрипции — менее доступен для профибротических генов, таких как гены коллагена и сшивающих ферментов. Проще говоря, фибробласты лица запрограммированы не включать на полную мощность механизм формирования рубцов.

Команда Stanford протестировала эту идею несколькими способами, традиционными для современной биологии ран: ученые наносили стандартизированные небольшие раны на разные участки тела мышей, пересаживали кожу и изолировали фибробласты для трансплантации. В каждом эксперименте идентичность, обусловленная локализацией, сохранялась вместе с клетками. Кожа или фибробласты, взятые с мордочек, сохраняли фенотип с низким уровнем рубцевания даже при переносе на спину. И что примечательно, превращение лишь небольшой доли местных фибробластов в состояние, подобное лицевому (около 10–15%), склоняло общую реакцию раны в сторону регенерации, а не фиброза.

Переключение молекулярного триггера: ROBO2 и EP300

Изучая механизмы, исследователи определили ROBO2 как часть сигнальной цепочки, снижающей активность EP300. EP300 — это модифицирующий хроматин коактиватор, который помогает «распаковывать» ДНК и обеспечивать экспрессию генов. В фибробластах кожи туловища активность EP300 делает доступными гены, способствующие рубцеванию, и приводит к образованию богатой коллагеном жесткой ткани, которую мы называем шрамом. В фибробластах лица активность ROBO2 сдерживает EP300 и держит эти профибротические гены под строгим контролем.

Эта механистическая связь важна, поскольку EP300 уже является мишенью в других областях медицины. Низкомолекулярные ингибиторы EP300 уже разработаны и проходят испытания для лечения рака. Команда Stanford использовала одно из таких соединений на мышах и показала, что локальное ингибирование EP300 в ранах на туловище приводит к заживлению «по типу лица»: меньшему рубцеванию и снижению экспрессии белков, связанных с фиброзом. Для достижения результата не требуется полная замена популяции фибробластов в ткани; достаточно локального фармакологического импульса, чтобы перепрограммировать каскад заживления.

Лекарства, кремы и клинические зацепки

Выводы Stanford дополняют другое направление трансляционных исследований, которое уже дошло до испытаний на людях. Наружный препарат, известный как SNT-6302, разработанный для ингибирования ферментов лизилоксидаз (которые чрезмерно сшивают коллаген), прошел первую фазу исследований безопасности и снизил активность лизилоксидазы в зрелых рубцах. Исследователи сообщили об увеличении плотности микрососудов и ремоделировании, соответствующем менее жесткому рубцеванию. Это исследование, опубликованное в Science Translational Medicine, предлагает иной, но совместимый путь улучшения качества рубцов: ингибирование биохимических этапов, которые делают коллаген рубца твердым и стабильным, вместо изменения самой идентичности фибробластов.

В совокупности эти два подхода иллюстрируют прагматичное будущее: для уменьшения рубцевания можно либо изменить программу транскрипции клетки (ROBO2 → EP300), либо модифицировать биохимические последствия (ингибиторы лизилоксидазы). У обеих стратегий есть преимущества. Ингибирование EP300 воздействует на вышестоящий регуляторный узел, что может работать в различных тканях, включая внутренние органы, где фиброз вызывает серьезные заболевания; топические ингибиторы LOX уже прошли ранние испытания на людях и могут быть проще в применении для кожных рубцов.

Вне эстетики: внутренний фиброз и хирургия

Последствия для хирургии и реконструктивной медицины впечатляют. Группы пластических хирургов и специалисты по эстетике десятилетиями искали методы, минимизирующие шрамы; регенеративное заживление без рубцов изменило бы область от сокрытия или коррекции шрамов к их предотвращению. Репортаж Vogue о будущем пластической хирургии, в котором обсуждаются безрубцовые методы, подходы со стволовыми клетками и терапия под управлением ИИ, представляет эту научную работу как конкретный механистический фундамент для трендов, которые до сих пор носили скорее спекулятивный характер.

Ограничения, риски и путь вперед

Осторожность необходима. Эксперименты Stanford проводились в основном на мышах, а программы эмбрионального происхождения и восстановления у грызунов и людей могут различаться. EP300 играет множество ролей в биологии клетки и участвует в развитии рака; системное ингибирование не лишено риска. В исследовании использовались локальная доставка и генетические инструменты, и перенос этого в безопасные, контролируемые методы лечения человека потребует тщательной фармакологии и долгосрочных исследований токсичности. Аналогично, крем-ингибитор лизилоксидазы показал безопасность в первой фазе, но вызвал раздражение кожи у некоторых участников; потребуются более масштабные испытания, чтобы доказать эффективность и долговечность результата.

Существуют также социальные вопросы. Если заживление без рубцов станет возможным, как доступность, стоимость и спрос на косметические услуги повлияют на внедрение технологии? Достижения в регенеративной медицине могут улучшить результаты лечения травм и заболеваний, но они также могут подпитывать рынок эстетических процедур по выбору. Как отмечают Vogue и другие комментаторы, этические, регуляторные аспекты и вопросы справедливости должны следовать за наукой, а не отставать от нее.

На данный момент научная картина выглядит необычайно стройной: эмбриональное происхождение (нервный гребень) откладывает отпечаток на транскрипционное состояние (ROBO2-положительные фибробласты), которое сдерживает опосредованную EP300 активацию профибротических генов, а смещение этого баланса во взрослой ткани переводит раны в более регенеративный режим. У мышей этот рычаг воздействия силен, и частичного перепрограммирования достаточно. Смогут ли клиницисты безопасно и эффективно нажать на тот же рычаг у людей — следующий и важнейший вопрос, требующий скоординированной работы фундаментальных лабораторий, разработчиков лекарств и клинических групп.

Источники

• Cell (исследовательская работа: Griffin MF, Li DJ, Chen K, et al. Fibroblasts of disparate developmental origins harbor anatomically variant scarring potential)
• Пресс-материалы Stanford Medicine (резюме и подробности экспериментов по линии фибробластов и результатам ROBO2/EP300)
• Science Translational Medicine (отчет о клиническом испытании SNT-6302, топического ингибитора лизилоксидазы)
• University of Western Australia / Fiona Stanley Hospital (исследование SNT-6302 фазы 1)