Microstolsels en NETs gelinkt aan long covid

Wetenschappers werkzaam in Frankrijk en Zuid-Afrika hebben melding gemaakt van een opmerkelijke microscopische ontdekking in het bloed van mensen met long covid: minuscule, kleverige stolsels van abnormaal fibrine-eiwit die fysiek verstrengeld lijken met webachtige structuren die worden uitgestoten door witte bloedcellen. De auteurs stellen dat de gepaarde structuren — bekend als microclots en neutrofiele extracellulaire traps (NET's) — aanzienlijk talrijker en groter zijn bij long covid-patiënten dan bij gezonde controles, en zouden kunnen helpen bij het verklaren van aanhoudende symptomen zoals vermoeidheid en hersenmist.

Waarom deze structuren van belang kunnen zijn

Microclots verschillen van de grote stolsels die beroertes of diepveneuze trombose veroorzaken: het zijn microscopische aggregaten van verkeerd gevouwen of gecrosslinkt fibrinogeen/fibrine die kunnen circuleren en zich kunnen nestelen in de kleinste bloedvaten. NET's zijn netwerken van DNA, bezet met enzymen, die neutrofielen uitstoten om pathogenen te vangen, maar bij een overschot staan ze erom bekend dat ze stolling bevorderen en omringend weefsel beschadigen. Als NET's ingebed raken in microclots, kunnen ze die stolsels resistenter maken tegen de normale fibrinolytische afbraakprocessen van het lichaam, waardoor hun levensduur wordt verlengd en microvasculaire doorstromingsproblemen worden verergerd. Dat zou op zijn beurt de zuurstoftoevoer naar weefsels kunnen verminderen en helpen bij het verklaren van diffuse, aanhoudende symptomen bij sommige patiënten.

Hoe het team het bloed bestudeerde

Om naar deze patronen te zoeken, combineerden de onderzoekers fluorescentiemicroscopie met imaging flowcytometrie, technieken waarmee ze stolselcomponenten konden visualiseren en vele individuele deeltjes automatisch konden meten. Ze kleurden plasmonsters voor amyloïde-achtige fibrinestructuren en voor NET-markers, kwantificeerden de signaalintensiteit en deeltjesgrootteverdelingen, en voerden multivariate analyses uit — waaronder machine learning — om te zien welke combinaties patiënt- en controlemonsters het duidelijkst van elkaar scheidden. De beeldvorming toonde aan dat NET-gerelateerde eiwitten fysiek geassocieerd waren met het fibrineuze materiaal, en niet louter aanwezig waren in het plasma.

Belangrijke kanttekeningen

• Correlatie is geen causatie. De studie toont een duidelijk structureel en kwantitatief verband aan tussen NET-markers en microclots in monsters van mensen met long covid, maar het bewijst niet dat deze structuren de aandoening of de symptomen veroorzaken. Ze kunnen een gevolg zijn van andere aanhoudende immuun- of vasculaire processen.
• Steekproefomvang en generaliseerbaarheid. De beschreven cohorten zijn bescheiden van omvang en werden geworven in specifieke onderzoekscentra; grotere, geografisch diverse cohorten zullen nodig zijn om te bevestigen hoe breed de bevindingen toepasbaar zijn.

Hoe dit in het grotere geheel past

Wat onderzoekers nu willen zien

Reproductie in grotere, onafhankelijke cohorten is de logische volgende stap, bij voorkeur met gedetailleerde klinische fenotypering, zodat onderzoekers kunnen nagaan of specifieke symptoomclusters (bijvoorbeeld cognitieve symptomen versus cardiorespiratoire klachten) overeenkomen met de belasting door microclots/NET's. Longitudinale monsterneming zou ook helpen om te bepalen of deze structuren aanhouden, fluctueren of reageren op interventies. Ten slotte zou mechanistisch laboratoriumwerk — bijvoorbeeld het testen of de afbraak van NET's de afbraak van microclots versnelt in ex vivo-modellen — het vakgebied kunnen verschuiven van correlatie naar causaliteit en therapeutisch bewijs.

Praktische lessen voor patiënten en clinici

Voor mensen die met long covid leven, is de studie een nieuw stukje biologisch bewijs dat de aandoening meetbare, objectieve correlaten in het bloed kan hebben. Het rechtvaardigt op dit moment nog geen routinematige tests op microclots buiten onderzoeksomgevingen, noch onderschrijft het onbewezen off-label therapieën gericht op het veranderen van de stolling of immuunfunctie zonder medisch toezicht. Clinici en patiënten moeten deze bevindingen met voorzichtige belangstelling bekijken: veelbelovend als onderzoeksrichting, maar geen voltooid diagnostisch instrument of behandelpad.

De ontdekking onderstreept een bredere les dat long covid waarschijnlijk multifactorieel is — vasculaire, immuun- en neurologische processen kunnen allemaal in verschillende mate bijdragen bij verschillende patiënten — en dat een combinatie van moleculaire tests en beeldvorming waarschijnlijk nodig zal zijn om subtypes te stratificeren en de behandeling te sturen. Als door NET's gestabiliseerde microclots standhouden in verder onderzoek, zouden ze een van die meetbare subtypes kunnen worden.

Naarmate onderzoekers deze observaties herhalen en uitbreiden, zou het meest waardevolle resultaat bestaan uit duidelijke, reproduceerbare assays die een meetbare bloedwaarde koppelen aan een therapie die de symptoomlast aanzienlijk vermindert. Die weg van laboratorium naar patiënt zal tijd, zorgvuldige onderzoeken en onafhankelijke validatie vergen, maar de nieuwe publicatie levert een concrete hypothese en een reeks experimentele resultaten die andere groepen kunnen testen.

— Mattias Risberg is een in Keulen gevestigde wetenschaps- en technologierapporteur voor Dark Matter. Hij heeft een MSc in natuurkunde en een BSc in computerwetenschappen van de Universiteit van Keulen en verslaat biomedisch onderzoek, ruimtevaartbeleid en datagestuurd onderzoek.