Enkel gen gelinkt aan psychische aandoeningen

Een zeldzame genetische ontdekking die de regels verandert

Op 2 december 2025 publiceerde een internationaal onderzoeksteam onder leiding van de Universiteit Leipzig bewijs dat veranderingen in een enkel gen, GRIN2A, direct psychiatrische aandoeningen kunnen veroorzaken — waaronder vroege schizofrenie en andere stemmings-, angst- en psychotische stoornissen. De studie bracht 's werelds grootste register van mensen met GRIN2A-varianten samen en analyseerde klinische, genetische en behandelingsgegevens van 121 dragers. Het belangrijkste resultaat is opvallend: een klasse van "null"-varianten van GRIN2A — mutaties die het gen in feite niet-functioneel maken — lijkt een hoog risico te geven op psychische stoornissen die zich al in de kindertijd of adolescentie kunnen manifesteren, eerder dan deze stoornissen zich doorgaans voordoen.

Hoe GRIN2A de hersenen beïnvloedt

GRIN2A codeert voor de GluN2A-subunit van de NMDA-glutamaatreceptor, een cruciaal moleculair onderdeel van de excitatoire synaptische transmissie in de hersenen. NMDA-receptoren bepalen hoe neuronen communiceren, hoe circuits zich vormen tijdens de ontwikkeling en hoe patronen van excitatie en inhibitie in verschillende hersengebieden in evenwicht worden gehouden. Decennialang hebben clinici en genetici variaties in GRIN2A geassocieerd met neurologische ontwikkelingsstoornissen zoals epilepsie en verstandelijke beperkingen; de nieuwe analyse toont aan dat wanneer de GRIN2A-activiteit wordt uitgeschakeld door null-varianten, de gevolgen in plaats daarvan (of daarnaast) psychiatrisch kunnen zijn, in sommige gevallen zelfs zonder klassieke tekenen van neurologische ontwikkelingsproblemen.

Klinisch bewijs en vroege signalen voor behandeling

De studie bevat ook een klein maar veelbelovend signaal voor behandeling. Vier personen in het cohort ontvingen L-serine, een aminozuur dat kan fungeren als co-agonist bij NMDA-receptoren en hun activiteit gedeeltelijk kan stimuleren. Van alle vier werd gemeld dat ze klinische verbeteringen vertoonden: een afname van hallucinaties, remissie van paranoïde symptomen, verbeteringen in gedrag en in sommige gevallen minder epileptische aanvallen. De steekproef is zeer klein en ongecontroleerd, maar de reacties zijn biologisch plausibel en illustreren hoe een duidelijke genetische diagnose kan leiden tot gerichte, op mechanismen gebaseerde therapie.

Waarom dit resultaat ertoe doet tegen de polygene achtergrond

Psychische aandoeningen zoals schizofrenie, bipolaire stoornis en klinische depressie worden al lang gemodelleerd als polygene aandoeningen — het gevolg van vele veelvoorkomende genetische varianten met een klein effect die interageren met de omgeving. Dat kader is jarenlang leidend geweest voor de populatiegenetica, de ontwikkeling van geneesmiddelen en klinische verwachtingen. De GRIN2A-bevinding werpt het polygene model voor de meeste patiënten niet omver, maar biedt wel een concreet tegenvoorbeeld: dit is een route naar psychiatrische ziekten via één enkel gen met een grote impact en een identificeerbaar moleculair doelwit. Dat is van belang omdat etiologieën op basis van één enkel gen duidelijkere paden bieden naar biologisch begrip, experimentele validatie en gepersonaliseerde interventies.

Er zijn precedenten in de neurologische ontwikkeling: oorzaken in een enkel gen voor syndromaal autisme en verstandelijke beperkingen worden al lang erkend en hebben al geleid tot klinische studies naar gerichte therapieën. Wat het GRIN2A-verhaal ongewoon maakt, is dat psychiatrische presentaties — in plaats van of naast een verstandelijke beperking of epilepsie — het dominante klinische beeld van de mutatie kunnen zijn.

Beperkingen, onzekerheid en wat we nog moeten leren

De onderzoekers en onafhankelijke experts zijn voorzichtig en temperen het enthousiasme. Slechts 25 van de 121 dragers hadden een gediagnosticeerde psychiatrische aandoening, wat aantoont dat GRIN2A null-varianten een onvolledige penetrantie hebben — ze verhogen het risico, maar garanderen geen ziekte. Studies op basis van registers kunnen last hebben van selectiebias: het cohort weerspiegelt wie werd geïdentificeerd en doorverwezen, niet een gerandomiseerde steekproef uit de bevolking. Functioneel onderzoek is nog steeds nodig om exact in kaart te brengen hoe verschillende null-varianten de receptorfunctie en het netwerkgedrag veranderen in verschillende hersengebieden en ontwikkelingsfasen.

Evenzo is het therapeutische signaal van L-serine afkomstig van slechts een handvol individuen met uiteenlopende klinische geschiedenissen. Dat is geen bewijs dat L-serine een gevalideerde behandeling is voor GRIN2A-gerelateerde psychiatrische symptomen, enkel dat op receptoren gerichte interventies een plausibele weg zijn die het waard is om in rigoureuze klinische studies te testen. Reproductie in onafhankelijke cohorten, diepere neurofysiologische karakterisering en gecontroleerde interventiestudies zullen essentiële stappen zijn voordat de klinische praktijk verandert.

Klinische en ethische implicaties

Als verder onderzoek bevestigt dat GRIN2A null-varianten een onbetwistbare oorzaak in een enkel gen zijn voor sommige psychiatrische aandoeningen, heeft dat duidelijke klinische gevolgen. Genetische tests zouden een aanbevolen onderdeel kunnen worden van het diagnostisch onderzoek voor kinderen en adolescenten met vroege psychose of ongebruikelijke combinaties van psychiatrische en epileptische symptomen. Een bevestigde genetische diagnose kan diagnostische dwaaltochten verkorten, de follow-up op maat maken (bijvoorbeeld surveillance van epileptische aanvallen) en wijzen naar mechanisme-specifieke studies.

Maar er zijn ook lastige ethische en sociale vragen. Genetische verklaringen van gedrag roepen zorgen op over stigma, determinisme en de mogelijkheid van reproductieve of prenatale screening. De geschiedenis van de neurogenetica en psychiatrie kent legitieme angsten over misbruik van genetische gegevens en eugenetisch beleid; onderzoekers benadrukken de noodzaak van robuuste toestemming, begeleiding en bescherming rond de manier waarop genetische informatie wordt opgeslagen en toegepast. Evenzo hebben patiënten- en neurodiversiteitsgemeenschappen gepleit dat genetisch onderzoek prioriteit moet geven aan het verbeteren van de geleefde ervaring, ondersteuning en behandelingskeuzes, in plaats van verschil te presenteren als iets dat moet worden gewist.

Waar dit past in het bredere onderzoek naar de psychiatrische biologie

Het GRIN2A-rapport verschijnt naast andere vorderingen die de manier waarop wetenschappers over psychiatrische stoornissen denken, veranderen. Grote genoombrede associatiestudies blijven vele veelvoorkomende risicoloci in kaart brengen, terwijl nieuwe computationele methoden die genomische signalen koppelen aan specifieke celtypen en hersengebieden. Recente inspanningen om een 'periodiek systeem' van hersenceltypen te creëren, hebben bijvoorbeeld specifieke corticale en subcorticale neuronen aangewezen als waarschijnlijke bijdragers aan schizofrenie. Ontdekkingen in een enkel gen zoals GRIN2A bieden concrete moleculaire aanknopingspunten die kunnen worden geïntegreerd met kaarten van celtypen om testbare modellen te genereren: welke cellen, wanneer ze beroofd worden van een bepaalde receptorsubunit, verbinden de circuits verkeerd die psychose of stemmingsstoornissen veroorzaken?

Samen vormen deze benaderingen — populatiegenetica, de ontdekking van zeldzame varianten in een enkel gen, het in kaart brengen van celtypen en gerichte farmacologie — een translationele pijplijn. In die pijplijn zijn bevindingen van een enkel gen onevenredig waardevol omdat ze de causale keten van mutatie naar moleculair effect naar circuitdysfunctie en, potentieel, naar behandeling vereenvoudigen.

Volgende stappen en realistische tijdlijnen

Voor clinici, patiënten en families is de boodschap zowel hoopvol als genuanceerd: dit is een zeldzame maar actiegerichte ontdekking die de deur opent naar precisiepsychiatrie voor een subgroep van mensen, terwijl het onderstreept hoeveel er nog begrepen moet worden over de genetica van de menselijke geest.

Bronnen

• Molecular Psychiatry (onderzoekspaper: GRIN2A null variants confer a high risk for early-onset schizophrenia and other mental disorders and potentially enable precision therapy)
• Universität Leipzig / Institute of Human Genetics (onderzoeks- en persmateriaal)
• Universitair Ziekenhuis Heidelberg / Medische Faculteit Heidelberg (klinische samenwerkingspartners)
• Stanford Medicine (context over het in kaart brengen van celtypen en psychiatrische genetica)