科学家揭秘大脑隐藏的化学语言

科学家终于听到了大脑最微弱的信息

2025年12月29日，Allen Institute和HHMI's Janelia Research Campus的团队展示了一种分子工具，使大脑通信中以前看不见的元素变得清晰可见。这种工程蛋白——发表在Nature Methods上并已分发给各实验室——当谷氨酸（大脑主要的兴奋性神经递质）到达突触时会发光。研究人员首次可以实时观察神经元接收的化学输入，而不是从细胞产生的传出电脉冲中进行推断。

突触谷氨酸传感器

神经元用一种两步语言进行交流：电脉冲沿轴突传播，但信息通过化学方式跨越细胞间的微小间隙。谷氨酸是这些信息的主要信使，其释放过程短暂、局部且往往极其微弱。现有的工具非常擅长记录神经活动的“大声”部分——动作电位和随放电产生的广泛钙信号——但它们在很大程度上忽略了那些“耳语”：即谷氨酸到达单个突触的模式。

弥合输入与输出之间的差距

为什么看到传入的谷氨酸很重要？每个神经元整合来自不同伙伴的数千个输入；它是否放电取决于哪些输入在空间和时间上对齐。直到现在，实验可以绘制解剖结构（哪些细胞连接到哪些细胞）并测量某些形式的活动，但关键的中层——谁在什么时候给谁发送了什么——在很大程度上是推断出来的。iGluSnFR4通过展示到达细胞树突和突触的化学对话，提供了这一缺失的环节。

“我们在这里发明的是一种测量来自不同来源的神经元信息的方法，这是神经科学研究中一直缺失的关键部分，”Podgorski在随研究发布的材料中表示。在实际应用中，这意味着研究人员现在可以询问，例如，在学习任务期间，哪些特定的突触输入负责加强连接，或者疾病中的病理性回路是否在细胞功能障碍出现之前传递了异常的谷氨酸模式。

技术进步与权衡

两个特征使这种新型指示剂功能强大。首先是灵敏度：该蛋白检测到的谷氨酸瞬变比早期的传感器小得多。其次是量身定制的失活速率：某些版本能极快地关闭，以解析时间上非常接近的事件，而其他版本则让信号保持稍长时间，以提高对微弱释放的检测。这种工程设计让实验室可以根据成像速度、亮度和实验背景选择最佳工具。

这些选择伴随着权衡。更快的关闭速率（off-rates）减少了事件之间的重叠，但可能需要更亮的成像和更高的帧速率；较慢的指示剂提高了可检测性，但牺牲了时间精度。目前大多数验证工作都是在脑切片和实验室小鼠体内进行的——这是任何人类应用前的标准步骤——但突触输入映射分辨率的提高已经显而易见。

这如何融入更宏大的图景

这种谷氨酸传感器出现之际，正值几项研究线索汇聚于一个观点：大脑隐藏着多层表征。最近的研究表明，大脑的布线模式可以预测整个皮层的区域功能；其他团队在视觉皮层中发现了多个类似身体的地图，将视觉转化为一种身体性的、共情的感觉；还有一些团队正在解码多巴胺回路如何表征预期奖励的时间。所有这些进展都受益于开启不同观察窗口的工具。

iGluSnFR4提供了突触层面的输入视图，补充了连接指纹和大规模功能图谱。综合来看，这些层面有望让神经科学家追踪一条从解剖布线（谁连接谁）、到化学输入（谁对每个突触说了什么）、到电输出（哪些细胞在何时放电），并最终到行为和认知的路径。

对疾病、药物和神经技术的影响

临床和制药研究人员的直接兴趣显而易见。异常的谷氨酸信号传导与癫痫、自闭症、精神分裂症和神经退行性疾病有关。例如，最近的阿尔茨海默病研究指出，神经胶质细胞中由代谢和脂质驱动的变化会继发性地损害神经元健康。一种能读取精细兴奋性输入模式的传感器，可以在细胞丢失或明显的网络衰竭变得明显之前，揭示早期的突触功能障碍。

药物开发人员可以使用突触谷氨酸读数来测试候选化合物是否恢复了正常的输入模式，减少了病理性的过度兴奋，或纠正了输入之间细微的时间错配。在神经技术方面，更好地了解哪些突触输入在特定行为中起作用，可以改进基于刺激的治疗策略，或用于训练依赖比简单放电率更复杂的内部信号的脑机接口。

局限性、后续步骤与更广泛的风险

尽管令人兴奋，但重要的限制仍然存在。该传感器是一种研究工具，而非治疗手段。它需要基因递送和光学通路，因此到目前为止其使用仅限于动物模型和离体标本。解释谷氨酸信号也需要仔细考虑背景——某些增加反映了有用的计算，而另一些则反映了兴奋性毒性压力——研究人员将需要严格的对照以避免过度解读模式。

未来的工作将在更广泛的物种、大脑区域和行为范式中测试该指示剂，并将其与其他读数（电压成像、钙传感器和高分辨率连接组学）相结合，以构建更完整的神经计算说明。这种发布方式具有社区性质，质粒通过公共库共享，这意味着许多实验室可以并行开始尝试该工具，从而加速完善和发现。

通往心灵的新窗口

总的来说，这种传感器与其说是一个单一的发现，不如说是一个赋能平台：它让研究人员能够窃听在突触尺度上主导计算的化学交换。随着神经图谱、连接指纹和时间编码实验的不断成熟，该领域正在从对活动发生地点的粗略描述，转向对特定输入如何产生决策、记忆和行动的机制解释。这种转变不仅对基础神经科学很重要，对于许多临床和技术领域也至关重要，因为这些领域都依赖于在运行层面理解大脑。

“这是跨实验室和跨机构合作以实现神经科学新发现的一个绝佳范例，”Janelia的Jeremy Hasseman在随研究发布的材料中表示。随着传感器现已开始流通，未来几个月将展示研究人员选择倾听大脑中的哪些对话——以及大脑隐藏的语言有多少可以转化为机械的、可测试的科学。

来源

• Nature Methods（关于谷氨酸指示剂的研究论文）
• Allen Institute 新闻材料（iGluSnFR4 的开发和体内特征描述）
• HHMI Janelia Research Campus（GENIE 项目合作）
• Netherlands Institute for Neuroscience（视觉皮层中的身体替代地图）
• Ohio State University / Network Neuroscience（连接性-功能映射）
• Université de Genève / Nature（多尺度多巴胺定时研究）