白蛋白可阻断致命的“黑真菌”

血流中的惊喜

在一项可能改变临床医生处理最具侵袭性真菌病方式的发现中，一个国际团队在《Nature》上发表报告称，白蛋白（人类血液中含量最丰富的蛋白质）可作为对抗毛霉菌病（即所谓的“黑真菌”）的天然防御。该研究由 University of Crete 的 George Chamilos 以及 Institute of Molecular Biology and Biotechnology 的研究人员领导，并得到了 Lundquist Institute 团队的重要贡献。研究确定低白蛋白（低白蛋白血症）是毛霉菌病患者预后不良的最强单一预测因子，并表明在实验室和动物实验中恢复白蛋白水平可以减弱感染。

研究人员的发现

论文报告了跨越多个大洲患者群体的显著模式：被诊断患有毛霉菌病的人，其循环白蛋白水平明显低于患有其他侵袭性真菌感染的患者。这种统计联系并非微弱信号——在预测死亡和疾病进展方面，低白蛋白血症的表现优于常规临床预测指标。为了研究因果关系，团队从健康的人血样本中去除了白蛋白，并观察到引起毛霉菌病的毛霉目（Mucorales）真菌不受控制地繁殖。在遗传性或实验性缺乏白蛋白的小鼠中，这些动物表现出高度易感性，而向这些动物体内重新补充白蛋白则限制了疾病的发展。

机制：脂肪酸、氧化与真菌代谢

白蛋白通常在血流中携带游离脂肪酸和其他小分子。研究认为，当白蛋白-脂肪酸复合物完整时，会干扰毛霉目物种的关键代谢过程，并降低真菌产生毒力因子和组织损伤蛋白的能力。当白蛋白水平较低，或者其携带的脂肪酸被氧化和发生化学改变时，这种保护性相互作用就会丧失，真菌从而得以立足。

由于这种相互作用似乎具有选择性，白蛋白可以在不广泛杀灭其他微生物的情况下抑制毛霉目真菌，这对于避免对微生物组其余部分造成附带损害或诱发继发感染至关重要。这种选择性也指向了一种以宿主为中心的机制，而非传统的类药物杀真菌作用。

临床意义与现实挑战

在临床上，其意义是直接且双重的。首先，测量血清白蛋白可能成为一种快速的分诊工具：对于出现低白蛋白且伴有风险因素（如控制不佳的糖尿病、免疫抑制、近期使用皮质类固醇或营养不良）的患者，可能需要升级到更积极的诊断检查和预防性治疗。其次，实验提出了治疗性对策的前景：在应用其他抗真菌策略的同时，可以使用恢复至生理水平的静脉注射白蛋白，或配制含有新鲜（未氧化）脂肪酸的白蛋白，来预防或减轻毛霉菌病。

然而，在实施方面存在重大问题。人血清白蛋白已在医院中用于特定适应症（例如治疗循环性休克或严重低白蛋白血症），但输注具有成本、物流限制以及包括液体负荷过重或过敏反应在内的潜在副作用。生产专门富含保护性脂肪酸的白蛋白制剂将需要新的制造和监管途径。供应是另一个实际限制：目前在标准实践中，尚无法为高风险人群提供可大规模生产且安全的白蛋白用于广泛的预防性用途。

另一个复杂因素是患者的异质性。该研究将患者血液中氧化的脂肪酸与易感性联系起来，这表明在某些情况下，单纯输注白蛋白可能不够——临床医生可能需要能够恢复保护性脂质谱的配方，或降低氧化应激的辅助疗法。最后，毛霉菌病总体而言相对罕见，但一旦发生则是毁灭性的；任何干预措施都需要针对最高风险组进行仔细的成本效益评估和临床试验。

为何这在当下至关重要

在印度爆发疫情后，毛霉菌病在 COVID-19 大流行期间引起了广泛关注。在印度，皮质类固醇的使用、未受控制的糖尿病和资源限制共同导致了预后不良的病例激增。这段历史强调了两个事实：毛霉菌病会利用人类宿主中可预测的弱点，且当卫生系统和患者代谢状态发生转变时，机会性真菌威胁会迅速出现。识别出一种既能预测风险又能进行治疗性干预的宿主因子，其公共卫生价值超越了任何单一的疫情爆发。

对于在毛霉菌病较为常见地区行医的医生来说，白蛋白测量已是常规且廉价的检查；改变的是对其结果的解读。新数据表明，不应仅仅将低白蛋白视为一般健康状况不佳的标志，而应促使医生提高特定的抗真菌警惕，并可能立即采取纠正措施。

研究的后续步骤

实验室团队还在探索联合疗法：白蛋白疗法与针对毛霉目毒力因子的免疫疗法相结合，可以从两个战线攻击疾病——中和真菌的侵袭能力，同时增强宿主的防御。由于该机制似乎是由宿主介导且具有选择性的，此类组合有望在不产生高剂量系统性抗真菌药物广泛毒性的情况下改善预后。

局限性与警告

重要的限制因素仍然存在。所描述的大部分机制研究来自离体实验和动物模型；人类生物学更为复杂，糖尿病或营养不良等合并症将影响反应。虽然低白蛋白血症与死亡率之间的观察性关联很强，但其本身不能证明因果关系；实验数据使天平向因果关系倾斜，但只有随机临床试验才能证明白蛋白干预的益处和安全性。

伦理和物流方面的考虑将决定试验设计：哪些患者群体应优先考虑，使用何种白蛋白剂量和配方，以及如何在通常进展迅速的疾病中衡量有意义的临床终点。监管机构还将要求提供有力证据，证明基于白蛋白的方法在现有手术和抗真菌标准护理之外能带来额外益处。

尽管如此，对于一种治疗选择有限且不完善的疾病，发现一种可以利用于治疗的内源性蛋白是一个罕见且具有潜在威力的线索。

Sources