Альбумин блокирует смертоносный «черный грибок»

Сюрприз в кровотоке

Согласно результатам исследования международной группы ученых, опубликованным в журнале Nature, которое может изменить подход клиницистов к одному из самых агрессивных грибковых заболеваний, альбумин — самый распространенный белок в крови человека — действует как естественная защита от мукормикоза, так называемого «черного грибка». Исследование, проведенное под руководством Джорджа Хамилоса (George Chamilos) из Критского университета и исследователей из Института молекулярной биологии и биотехнологии при участии команды из Института Лундквиста (Lundquist Institute), определяет низкий уровень альбумина (гипоальбуминемию) как единственный наиболее значимый прогностический фактор неблагоприятного исхода у пациентов с мукормикозом и показывает, что восстановление уровня альбумина может подавить инфекцию в лабораторных условиях и в экспериментах на животных.

Что обнаружили исследователи

В статье сообщается о поразительной закономерности среди групп пациентов на нескольких континентах: у людей с диагнозом мукормикоз уровень циркулирующего альбумина был заметно ниже, чем у пациентов с другими инвазивными грибковыми инфекциями. Эта статистическая связь не была незначительной — гипоальбуминемия превзошла обычные клинические показатели при прогнозировании смертности и прогрессирования заболевания. Чтобы исследовать причинно-следственную связь, команда удалила альбумин из образцов здоровой человеческой крови и заметила, что грибы порядка Mucorales, вызывающие мукормикоз, начали бесконтрольно размножаться. Мыши с генетическим или экспериментально вызванным дефицитом альбумина были крайне восприимчивы к инфекции, в то время как возвращение альбумина этим животным ограничивало развитие болезни.

Механизм: жирные кислоты, окисление и метаболизм грибков

В норме альбумин переносит в кровотоке свободные жирные кислоты и другие малые молекулы. Исследование утверждает, что в интактном состоянии комплекс альбумина и жирных кислот нарушает ключевые метаболические процессы у видов Mucorales и снижает способность грибка вырабатывать факторы вирулентности и белки, повреждающие ткани. Когда уровень альбумина низок или переносимые им жирные кислоты окислены и химически изменены, это защитное взаимодействие утрачивается, и грибок получает возможность закрепиться в организме.

Поскольку это взаимодействие представляется избирательным, альбумин подавляет Mucorales, не вызывая массовой гибели других микроорганизмов, что важно для предотвращения сопутствующего ущерба остальному микробиому или провоцирования вторичных инфекций. Эта избирательность также указывает на механизм, ориентированный на хозяина, а не на традиционный лекарственный фунгицидный эффект.

Клинические последствия и практические задачи

Клинические последствия являются немедленными и двоякими. Во-первых, измерение уровня сывороточного альбумина может стать инструментом для быстрой сортировки: пациентам с низким уровнем альбумина при наличии факторов риска (плохо контролируемый диабет, иммуносупрессия, недавнее применение кортикостероидов или истощение) может быть назначена интенсивная диагностика и превентивное лечение. Во-вторых, эксперименты открывают перспективу терапевтических контрмер: внутривенное введение альбумина до физиологического уровня или препаратов альбумина со свежими (неокисленными) жирными кислотами может быть использовано для предотвращения или ослабления мукормикоза параллельно с другими антимикотическими стратегиями.

Тем не менее, существуют значительные вопросы по внедрению метода. Человеческий сывороточный альбумин уже используется в больницах по специфическим показаниям (например, для лечения циркуляторного шока или тяжелой гипоальбуминемии), но инфузии сопряжены с затратами, логистическими ограничениями и потенциальными побочными эффектами, включая перегрузку жидкостью или аллергические реакции. Производство препаратов альбумина, специально обогащенных защитными жирными кислотами, потребует новых производственных и регуляторных путей. Доступность является еще одним практическим ограничением: масштабируемое и безопасное применение альбумина для широкой профилактики в группах высокого риска в настоящее время не является стандартной практикой.

Еще одним усложняющим фактором является гетерогенность пациентов. Исследование связывает наличие окисленных жирных кислот в крови пациентов с уязвимостью, что предполагает, что простого введения альбумина в некоторых случаях может быть недостаточно — клиницистам могут потребоваться составы, восстанавливающие защитный липидный профиль, или вспомогательная терапия, снижающая окислительный стресс. Наконец, мукормикоз встречается относительно редко, но протекает крайне тяжело; любое вмешательство потребует тщательной оценки соотношения затрат и выгоды, а также клинических испытаний, ориентированных на группы самого высокого риска.

Почему это важно сейчас

Мукормикоз привлек широкое внимание во время пандемии COVID-19 после вспышек в Индии, где применение кортикостероидов, неконтролируемый диабет и нехватка ресурсов привели к резкому росту числа случаев с неблагоприятными исходами. Эта история подчеркивает две истины: мукормикоз эксплуатирует предсказуемые уязвимости в организме хозяина, а оппортунистические грибковые угрозы могут быстро возникать при изменении состояния систем здравоохранения и метаболизма пациентов. Выявление фактора хозяина, который одновременно предсказывает риск и поддается терапевтическому воздействию, представляет ценность для общественного здравоохранения, выходящую за рамки любой отдельной вспышки.

Для врачей, практикующих в регионах, где мукормикоз встречается чаще, измерение уровня альбумина уже является рутинной и недорогой процедурой; меняется лишь интерпретация результатов. Вместо того чтобы рассматривать низкий уровень альбумина просто как маркер плохого общего состояния здоровья, новые данные свидетельствуют о том, что он должен служить сигналом к специфической противогрибковой бдительности и, возможно, к немедленным корректирующим шагам.

Дальнейшие шаги в исследованиях

Лабораторные группы также изучают комбинации: терапия альбумином в сочетании с иммунотерапией, направленной на факторы вирулентности Mucorales, может атаковать болезнь по двум фронтам — нейтрализуя способность грибка к инвазии и одновременно усиливая защиту хозяина. Поскольку механизм кажется опосредованным хозяином и избирательным, такие комбинации перспективны для улучшения результатов лечения без широкой токсичности, характерной для высоких доз системных противогрибковых препаратов.

Ограничения и предостережения

Важные нюансы сохраняются. Большая часть описанной работы по изучению механизмов основана на экспериментах ex vivo и моделях на животных; биология человека сложнее, а сопутствующие заболевания, такие как диабет или истощение, будут влиять на реакции организма. Наблюдательная связь между гипоальбуминемией и смертностью, хотя и сильна, сама по себе не может доказать причинно-следственную связь; экспериментальные данные укрепляют эти доводы, но только рандомизированные клинические испытания могут продемонстрировать пользу и безопасность применения альбумина.

Этические и логистические соображения определят дизайн испытаний: какие группы пациентов следует приоритизировать, какую дозу и форму альбумина использовать, и как измерять значимые клинические конечные точки при заболевании, которое часто прогрессирует очень быстро. Регуляторные органы также потребуют веских доказательств того, что подходы на основе альбумина дают преимущества по сравнению с существующими хирургическими и противогрибковыми стандартами лечения.

Тем не менее, для болезни с ограниченными и несовершенными вариантами лечения обнаружение эндогенного белка, который можно использовать в терапевтических целях, является редкой и потенциально мощной зацепкой.

Источники