Yapay Zeka, Genleri Kontrol Eden DNA Anahtarları Tasarlıyor

8 Mayıs 2025'te Barselona'daki Centre for Genomic Regulation'dan bir ekip, Cell dergisinde bir yapay zeka sisteminin sağlıklı memeli hücreleri içinde hücre tipine özgü anahtarlar olarak işlev gören kısa, sentetik DNA düzenleyici diziler tasarlayabildiğini gösteren bir makale yayımladı. Bir yıldan kısa bir süre sonra, Rice University'den ayrı bir grup Nature dergisinde tamamlayıcı bir ilerleme duyurdu: Milyonlarca eksiksiz genetik devreyi hücresel çıktılarla eşleştiren ve bu ölçümleri makine öğrenimi modellerine besleyerek geniş ve test edilmemiş bir tasarım alanı genelinde işlevi tahmin etmelerini sağlayan CLASSIC adlı deneysel bir platform. Bu makaleler birlikte hızlı bir değişime işaret ediyor: DNA dizilerinin algoritmik tahayyülü, oyuncak örneklerden canlı hücrelerdeki gen aktivitesini güvenilir bir şekilde değiştiren gerçek moleküllere doğru ilerliyor; endüstri ve politika grupları ise üretimi ve denetimi buna uyumlu hale getirmek için yarışıyor.

Yeni bir sentetik enhancer sınıfı

Barselona grubunun Cell makalesi, kısa DNA parçalarının —enhancer'ların— kan hücresi gelişimi sırasında gen ekspresyonunu nasıl etkilediğine dair devasa ölçümler üzerinde eğitilmiş üretken bir yapay zekayı tarif ediyor. Enhancer'lar, transkripsiyon faktörlerini toplayan ve genlerin ne zaman ve nerede ifade edileceğini belirleyen, protein kodlamayan DNA dizileridir. CRG ekibi, düzinelerce transkripsiyon faktörü için bağlanma motiflerinin kombinasyonlarını ve düzenlerini test etmek üzere tasarlanmış 64.000'den fazla varyant sentezledi ve ardından hematopoezin birden fazla aşamasında aktiviteyi ölçtü. Bu verilerden yola çıkan model, tasarım kurallarını öğrendi ve doğada hiç var olmamış ancak birincil fare kan progenitörlerine aktarıldığında amaçlandığı gibi davranan diziler önerdi: Bazıları kademeli ayar düğmeleri gibi hareket ederken, diğerleri neredeyse ikili (açık/kapalı) davranış sergiledi ve birçoğu çarpıcı bir hücre tipi özgüllüğü gösterdi.

Devasa kütüphaneler ve CLASSIC ile genetik devrelerin haritalanması

CLASSIC, tasarımcılar için iki pratik dersi ortaya koydu. Birincisi, devreler genellikle tek çözümlü problemler değildir —birçok farklı tasarım aynı çıktıyı sağlayabilir— bu da mühendislere dayanıklılık, güç ve kaynak maliyeti arasında denge kurma esnekliği tanır. İkincisi, orta güçteki parçalar genellikle en uç bileşenlerden daha iyi performans gösterir; başka bir deyişle, biyolojinin kendine has "Goldilocks bölgeleri" vardır. Kritik bir şekilde, iş akışı öngörülen tasarımların sentezlenmesi ve test edilmesiyle doğrulandı: Yapay zeka tarafından seçilen düzinelerce devre laboratuvar sonuçlarıyla eşleşti; bu da modellerin, eğitim setleri büyük ve dikkatli bir şekilde ölçüldüğünde bu setlerin ötesine genelleme yapabildiğini gösterdi.

İn silico tasarımlardan canlı hücrelere

Her iki çalışma hattı da birbirine sıkı sıkıya bağlı bir "tasarla-inşa et-test et" döngüsünü vurguluyor. Barselona'da yapay zeka kısa enhancer dizileri öneriyor; araştırmacılar bu 250 bazlık parçaları sentezliyor, taşıyıcı araçlara paketliyor ve hücre durumları genelindeki aktiviteyi okumak için canlı memeli hücrelerine yerleştiriyor. Houston'da ve iş birliği yapılan laboratuvarlarda CLASSIC stratejisi, eksiksiz devre kütüphaneleri üretiyor, binlerce veya milyonlarca hücredeki çıktıları okuyor ve bu sonuçları bir sonraki aday grubunu öneren bir ML modeline geri gönderiyor.

Pratik sonuç, hız ve yaratıcılıktır. Geleneksel genetik mühendisliğinin aylar süren yinelemeli hata ayıklama ve uzman sezgisi gerektirdiği yerlerde, yapay zeka ve devasa paralel ölçüm, ekiplerin daha önce imkansız olan ölçeklerde kombinatoryal alanları keşfetmesine olanak tanıyor. Bu durum; terapötik promotörler, soy kısıtlı ekspresyon kasetleri ve hücrelerdeki daha karmaşık mantık kapıları için fonksiyonel DNA anahtarlarının keşfini hızlandırıyor.

Yapay zeka hızında üretim: Hücresiz sentez ve tedarik zincirleri

Sentez ve üretim ayak uyduramazsa, tasarım arzın önüne geçer. Endüstri grupları ve bazı girişimler şimdiden uyum sağlıyor: Bakterilerde klonlama yapmadan lineer, IVT'ye hazır şablonlar oluşturan hücresiz DNA sentezi iş akışları, kontaminasyon kaynaklarını (endotoksinler, konak DNA) ortadan kaldırıyor ve kodlanmış poli(A) kuyrukları gibi uzun homopolimerleri plazmitlerde kararsız hale getiren rekombinasyon sorunlarını önlüyor. Bu avantajlar yapay zeka döngüleri için önem taşıyor çünkü modeller hızla yineleniyor ve kısıtlı sürelerde birçok farklı, ısmarlama şablon talep ediyor.

Hücresiz şablonlar ayrıca poli(A) kuyruk uzunluğu ve dizi bütünlüğündeki aşağı akış değişkenliğini azaltarak in-vitro transkripsiyon ürünlerinin tekrarlanabilirliğini artırıyor. Yapay zeka yüzlerce veya binlerce aday dizi önerdiğinde; sentez, kalite kontrol (QC) ve IVT şablonlarını sunan hızlı ve otomasyon dostu bir tedarik zinciri hız sınırlayıcı basamak haline gelir; bu da şirketlerin, fason üreticilerin ve akademik çekirdek tesislerin, hesaplama hızına ayak uydurmak için hücresiz yaklaşımlar etrafında yeniden yapılandığı anlamına gelir.

Uygulamalar, kısıtlamalar ve erken sınırlar

Ancak gerçek kısıtlamalar mevcut. Düzenleyici genom geniştir ve bağlama bağlıdır: CRG çalışması transkripsiyon faktörlerinin ve hücre durumlarının yalnızca bir alt kümesini profilledi; Rice CLASSIC gösterimleri ise prensip kanıtı için model hücre hatlarında gerçekleştirildi. Laboratuvar ortamında çalışan bir diziyi insanlar için güvenli, dayanıklı ve etkili bir terapötiğe dönüştürmek, kapsamlı preklinik doğrulama gerektirecektir. Modeller, eğitim verileri hedef bağlamı yansıttığında en iyi genellemeyi yapar; eğitim setlerindeki boşluklar başarısızlığın ana kaynağı olmaya devam ediyor.

Riskler, yönetişim ve insan denetimi

Hızlı tasarım ve ucuz sentez, sentetik biyoloji topluluğunun yıllardır üzerinde uğraştığı güvenlik ve yönetişim sorularını gündeme getiriyor. *npj Biomedical Innovations* dergisindeki bir inceleme, bunu bir yakınsama problemi olarak çerçeveledi: Yapay zeka, karmaşık biyo-mühendislik için teknik eşiği düşürürken, otomatik laboratuvarlar ve ucuz sentez yeteneği ve dağıtımı ölçeklendiriyor. Bu kombinasyon hem faydalı erişilebilirliği hem de çift kullanım riskini genişletiyor.

Yakın zamandaki yorumlardan ve politika çalışmalarından üç yönetişim önceliği ortaya çıkıyor. Birincisi, modeller ve tasarım iş akışları için açıklanabilirlik ve denetim izleri: Şeffaf olmayan "kara kutu" önerilerinin, hata modları veya kötüye kullanım açısından değerlendirilmesi daha zordur. İkincisi, karar darboğazlarında "insan-döngüde" (human-in-the-loop) kontroller; yani biyolojik sistemlere salınması amaçlanan her dizinin uzman incelemesi ve fonksiyonel testlerin süzgecinden geçirilmesi. Üçüncüsü, yeni olsalar bile zararlı işlevlere olanak sağlayabilecek tasarımları tespit etmek için tedarik zinciri önlemleri ve dizi tarama standartları. Nükleik asit sentezi taramasını genişletmeye yönelik ulusal çabalar, bu teknolojilerin şu anda gördüğü politika ilgisinin bir kanıtıdır.

Bilim hızla ilerliyor ve şimdilik ihtiyatlı yol, yapay zekanın yaratabileceklerine duyulan heyecanı; riski sınırlandırmak, kökeni belgelemek ve insan muhakemesini en önemli olduğu yerde korumak için bilinçli, şeffaf uygulamalarla birleştirmektir.

Kaynaklar

• Cell (Yapay zeka tasarımı sentetik enhancer'lar üzerine araştırma makalesi)
• Nature (Araştırma makalesi: Ultra yüksek veri akışlı genetik devre haritalama için CLASSIC platformu)
• npj Biomedical Innovations (Yapay zeka-sentetik biyoloji yakınsaması analizi)
• Centre for Genomic Regulation (CRG), Barselona
• Rice University Sentetik Biyoloji Enstitüsü
• Pompeu Fabra University (UPF)