Ученые обнаружили в мозге «переключатели» тревожности

Мышь, застывшая у края арены, внезапно вышла в центр — и это внезапное спокойствие подсказало ученым, что «переключатель» тревожности в мозгу, возможно, существует

Это произошло в лаборатории в Валенсии: мышь, которая забилась в угол при тестировании в открытом поле, избегая света и незнакомых объектов, замерла, когда исследователи скорректировали дисбаланс активности в крошечном скоплении нейронов. Спустя мгновение она вышла в центр, словно это было другое животное. Эта отдельная сцена, повторявшаяся в десятках экспериментов, — одна из причин, почему ученые только что обнаружили в мозгу нейронные цепи, которые ведут себя буквально как выключатели тревожности.

За последний год несколько групп исследователей, работающих независимо друг от друга в институтах от Испании до Юты и Ла-Хойи, опубликовали результаты экспериментов на мышах, показывающих, что специфические популяции клеток могут как вызывать патологическую тревожность, так и предотвращать ее. В экспериментах используются разные инструменты — генетика, трансплантация клеток и оптогенетика, — но главный вывод один: состояния, подобные тревожности, зачастую зависят от баланса в одной небольшой цепи, а не от нарушения работы всего мозга.

Ученые обнаружили «переключатель» тревожности в базолатеральном миндалевидном теле — история на уровне нервных клеток

Группа Хуана Лермы из Университета Мигеля Эрнандеса в Эльче сосредоточилась на базолатеральном миндалевидном теле — области, уже известной своей ролью в обработке страха и угроз. Они работали с мышами, у которых была искусственно повышена экспрессия гена Grik4, увеличивающего количество глутаматных рецепторов GluK4. Избыток этих рецепторов приводил к гипервозбудимости базолатерального миндалевидного тела, и у животных развивались избегающее поведение, социальная изоляция и другие реакции, которые исследователи приравнивают к тревожности и депрессии.

Что важно, команде Лермы удалось восстановить баланс в этой микроцепи и обратить поведение вспять. Таков механизм в самом простом виде: измените соотношение возбуждения и торможения в определенной группе нейронов, и вы переключите состояние поведения. С практической точки зрения, «переключателем» здесь выступает изменение возбудимости нейронов, а не какой-то единственный фермент, который нужно заблокировать, или лекарство, которое уже есть в вашей аптечке.

Это важно, потому что меняет подход к поиску методов лечения. Вместо того чтобы широко воздействовать на серотонин или дофамин во всем мозге, идея заключается в том, чтобы воздействовать на локальную физиологию крошечного, но влиятельного узла. Эксперименты проводились на мышах, но анатомия — микроцепи миндалевидного тела и глутаматные рецепторы — хорошо сохраняется у млекопитающих, что делает результаты интересными как для людей, так и для грызунов.

Ученые обнаружили в мозгу иммунные «тормоз» и «газ» — микроглия как регулятор тревожности

Эти результаты были получены в ходе смелого эксперимента: пересадки специфических типов микроглии мышам, у которых предварительно были полностью удалены собственные резидентные микроглиальные клетки. Результат демонстрирует, что иммунитет мозга имеет значение для эмоций. Иными словами, дисбаланс в собственных иммунных клетках мозга может подтолкнуть поведение к патологической тревожности.

Как именно недавно обнаруженный «переключатель» мозга подавляет тревожность?

С операционной точки зрения это означает, что подавление может быть немедленным (отключение популяции нейронов с помощью света или блокатора) или более медленным (замена или перепрограммирование иммунных клеток, чтобы цепи перестали провоцировать тревожность в течение дней или недель). Оба подхода привели к четким поведенческим изменениям у мышей, поэтому нейробиологи воодушевлены — хотя и осторожны — относительно возможности клинического применения.

Две связанные «кнопки выключения» боли и угрозы показывают, насколько широка эта концепция

Эти открытия в области тревожности стоят в одном ряду с параллельными исследованиями боли и угрозы. В Институте Солка исследователи идентифицировали таламические нейроны, экспрессирующие CGRP, которые преобразуют сенсорную боль в страдание, делающее боль изнуряющей. В Филадельфии другая команда обнаружила нейроны Y1R в парабрахиальном ядре, которые можно переключить, чтобы уменьшить состояния хронической боли. Эти исследования демонстрируют общую закономерность: небольшие, идентифицируемые узлы могут управлять целыми поведенческими состояниями, и переключение этих узлов может изменить то, как животное себя чувствует и ведет.

Эта более широкая тенденция объясняет, почему группы, изучающие совершенно разные явления — аппетит, боль, тревожность, — используют термин «переключатели». Это не означает, что найдены волшебные одномолекулярные лекарства. Скорее, это указывает на новую стратегию: найти узел, который усиливает негативное внутреннее состояние, и точно его отрегулировать.

Могут ли эти открытия привести к новым методам лечения тревожных расстройств?

Да, но не в одночасье. Эксперименты подтверждают правдоподобность концепции: изменение активности в определенном узле уменьшает патологическое поведение у мышей. Это важный первый шаг. Следующие шаги сложнее: найти лекарственную мишень внутри «переключателя», показать, что тот же механизм работает в тканях человека или в исследованиях визуализации, доказать безопасность, а затем провести клинические испытания на людях.

Потенциальные клинические пути включают малые молекулы, стабилизирующие активность глутаматных рецепторов, иммунотерапию, восстанавливающую баланс популяций микроглии, или нейромодуляцию (целевую стимуляцию или подавление), которая регулирует возбудимость цепей без системных побочных эффектов. Некоторые из этих направлений уже имеют частичные прецеденты; например, для лечения мигрени существуют блокаторы CGRP, что дает ученым своего рода «чертеж» для трансляционных исследований.

Каковы риски, побочные эффекты и этические проблемы манипулирования «переключателем» тревожности мозга?

Настройка эмоционального «переключателя» — это не то же самое, что лечение сломанной конечности. Тревожность играет адаптивную роль — она предупреждает нас об опасности, поэтому бездумное ее устранение может сделать человека безрассудным или неспособным учиться на ошибках. На клеточном уровне изменение микроглии может ухудшить реакцию на инфекции или способность мозга к восстановлению. Воздействие на глутаматные рецепторы при неграмотном подходе может повлиять на память и когнитивные способности.

Существуют также социальные и этические вопросы. Кто решает, когда нужно подавлять тревожность? Должны ли методы лечения быть доступны при кратковременном стрессе или быть зарезервированы только для клинических расстройств? Это не теоретические вопросы: история показывает, что методы лечения, которые выглядят привлекательно в лаборатории, могут причинить вред при широком применении без тщательного контроля.

От мышей к медицине: когда это превратится в клиническую терапию?

Сроки трансляции результатов варьируются. Если эксперимент указывает на существующий препарат, который можно перепрофилировать, клинические испытания на людях могут начаться через несколько лет. Если же для этого потребуются новые малые молекулы или клеточная терапия, это, скорее всего, займет десятилетие или больше. Многие группы ищут промежуточные варианты — например, сфокусированные устройства нейромодуляции, воздействующие на миндалевидное тело или связанные с ним узлы, — которые могут попасть к пациентам быстрее, поскольку они основаны на уже существующих технологиях.

Исследователи подчеркивают, что успехи в экспериментах на животных часто не подтверждаются в ходе клинических испытаний на людях. Именно поэтому следующая фаза должна включать исследования тканей человека, поиск неинвазивных маркеров визуализации, коррелирующих с результатами на мышах, и осторожные ранние фазы испытаний, сфокусированные на безопасности и функциональности, а не на быстрых решениях.

Что ожидать в ближайшем будущем

В ближайшие 12–36 месяцев ожидается развитие работ по трем направлениям: воспроизведение данных о «переключателях» в других лабораториях и на других видах животных; идентификация молекулярных мишеней для разработчиков лекарств; и первые испытания нейромодуляции, проверяющие гипотезы об уровне нейронных цепей у пациентов с резистентной к лечению тревожностью. Регуляторы и специалисты по этике также будут вовлечены в дискуссию в ближайшее время, поскольку эти мишени затрагивают основы личности и эмоций.

Эти открытия не обещают мгновенного исцеления. Однако они меняют карту исследований. Вместо того чтобы рассматривать тревожность как диффузное расстройство мозга, ученые теперь имеют потенциальные узлы для воздействия — нейронные ансамбли, иммунные клетки и таламические реле, — которые ведут себя как переключатели. Если история чему-то и учит, так это тому, что настоящий прогресс будет медленным, итеративным и иногда смиряющим. Но в тот момент, когда мышь вышла в центр арены благодаря тщательно сбалансированной нейронной цепи, стало невозможно игнорировать возможность того, что тревожность в некоторых случаях можно уменьшить — возможно, однажды, безопасно и точно, и у людей тоже.

Источники