와이즈만 연구소, 유전자가 인간 수명의 약 50%를 결정한다는 사실 발견 — 유전 과학이 인간의 수명을 연장할 수 있을까?

레호보트의 한 연구실과 벌거숭이두더지쥐 사육실에서, 유전자와 환경 중 무엇이 수명을 결정하는가에 대한 논쟁이 새로운 국면을 맞이하고 있다.

유전 과학이 인간의 수명을 연장할 수 있는 이유 — 그리고 50%라는 숫자가 지금 중요한 이유

와이즈만 연구소의 이번 연구는 북유럽의 쌍둥이 등록부 데이터와 수학적 시뮬레이션을 사용하여 사고나 전염병과 같은 외재적 사망률(extrinsic mortality)에서 내부의 생물학적 쇠퇴로 인한 사망인 내재적 사망률(intrinsic mortality)을 분리해 냈다. 외재적 요인을 제외하자, 연구진은 유전율(heritability) 추정치가 50%에 육박한다고 보고했는데, 이는 널리 인용되어 온 과거의 수치들보다 두 배나 높은 수치이다. 이러한 재조정은 연구의 계산법을 바꾸기 때문에 중요하다. 특정 집단 내에서 유전자가 지배적인 역할을 한다면, 장수와 관련된 변이와 그들이 관여하는 경로를 찾는 것이 치료법 개발을 위한 더욱 유망한 경로가 되기 때문이다.

이 추정치가 유전 결정론을 의미하는 것은 아니다. 유전율은 특정 시간과 장소의 집단 내에서 나타나는 특성 변이 중 유전의 비중이 얼마나 되는지를 측정하는 것이지, 개인의 운명이 얼마나 불변하는지를 나타내는 것이 아니다. 이번 연구의 코호트는 대부분 스칸디나비아 쌍둥이로 비교적 균질했기에, 더 다양한 집단에 비해 유전율이 높게 측정되었을 수 있다. 그럼에도 불구하고, 이번 결과는 노화 연구에서 유전자의 중요성을 다시금 부각하며, 더 나은 다유전자 예측 인자와 경로 중심의 임상 시험을 구축해야 할 근거를 강화한다.

유전 과학이 인간의 수명을 연장하는 방법: 벌거숭이두더지쥐와 작은 선충이 주는 교훈

동물 생물학은 오랫동안 개입 조치를 위한 시험 사례를 제공해 왔다. 단일 유전자 회로를 조작하여 선충의 수명을 약 두 배로 늘린 신시아 케년(Cynthia Kenyon)의 발견은 노화가 조절 가능하다는 사실을 일깨우며 이 분야를 재편했다. 최근 연구진은 벌거숭이두더지쥐 버전의 HAS2 유전자를 생쥐에게 이식했다. 이 변화는 초고분자 히알루로난(hyaluronan)의 생산을 촉진하고, 만성 조직 염증을 감소시켰으며, 생쥐의 노년기 건강을 눈에 띄게 개선하는 동시에 중앙값 수명을 몇 퍼센트 증가시켰다.

이것들은 허황된 결과가 아니다. 세포외 기질 화학, 인슐린/IGF 신호 전달, 세포 노화, 후성유전적 상태 등 우리가 조작할 수 있는 메커니즘적 '손잡이'가 존재함을 보여준다. 또한 동일한 경로라 하더라도 조직과 종에 따라 효과의 크기가 다르다는 점을 상기시킨다. 즉, 어떤 기관은 반응하지만 다른 기관은 반응하지 않는다. 벌거숭이두더지쥐의 HAS2 유전자를 가진 생쥐는 일부 암과 장 장벽 쇠퇴로부터 더 잘 보호되었으나, 후속 연구에서는 노화로 인한 청력 손실을 막지 못했다. 이러한 불균형은 단일 유전자를 이용한 동물의 성공 사례를 인간을 위한 치료법으로 전환하는 데 있어 반복적으로 나타나는 실질적인 한계다.

유전 과학이 수명을 연장할 수 있다는 주장의 한계, 불확실성 및 결여된 증거

낙관론을 경계하게 만드는 세 가지 결정적인 방법론적 및 실질적 간극이 존재한다. 첫째, 와이즈만 연구소의 유전율 결과는 쌍둥이 코호트와 시뮬레이션에 기반하고 있으며, 이를 유전적 및 환경적으로 다양한 전 세계 인구로 일반화하는 것은 간단한 문제가 아니다. 환경적 이질성이 높아질수록 유전율은 낮아지므로, ~50%라는 수치는 의료, 식단 및 노출 프로필이 덜 균일한 집단에서는 상한선이 될 수 있다.

둘째, 인간 장수의 유전적 구조는 매우 다유전적(polygenic)인 것으로 보인다. 유전자가 집단의 변이를 많이 설명한다 하더라도, 그 영향력은 수많은 궤적(loci)과 조절 네트워크에 분산되어 있다. 선충이나 생쥐에서 큰 효과를 내는 단일 유전자 편집이 인간에게서도 그만큼 명확한 결과를 내는 경우는 드물다. 이는 미래의 해법이 일회성 생식세포 교정보다는 경로를 모방하는 약물, 다유전자 위험 조정, 또는 조직 표적 유전자 조절과 같은 조합된 형태가 될 것임을 시사한다.

셋째, 장기적인 안전성과 표적 이탈(off-target) 결과가 충분히 검증되지 않았다. 성장, 염증 또는 세포 회전에 개입하는 것은 암 위험, 면역 조절, 상처 회복의 변화 및 대사적 파급 효과와 같은 기회비용을 수반할 수 있다. 수명 연장을 보고하는 동물 연구들은 대개 몇 년 동안만 코호트를 관찰하지만, 수십 년에 걸친 인간의 위험 신호를 파악하기 위해서는 시간과 신중한 감시, 그리고 막대한 비용이 드는 임상 시험이 필요하다.

유전적 이득을 실행 가능하게 만드는 임상 경로와 단기 기술

실질적인 상용화는 수술이 아닌 약물과 유사한 형태로 이미 이루어지고 있다. 로체스터 대학교의 HAS2 연구는 두 가지 약물 투여 전략을 제시한다. 보호 기능을 하는 고분자 히알루로난의 합성을 촉진하거나, 효소에 의한 분해를 늦추는 것이다. 고속 대량 스크리닝을 통해 히알루로니다아제 억제제들이 식별되었으며, 천연 색소인 델피니딘(delphinidin) 화합물은 전임상 모델에서 고분자 형태를 증가시키고 암세포의 전이 행동을 감소시키는 유망한 결과를 보였다.

다른 상용화 트랙으로는 세놀리틱스(노화세포 제거 약물), 메트포르민이나 라파마이신 유사체와 같은 대사 조절제, 그리고 일시적인 야마나카 인자 발현을 이용한 후성유전적 재프로그래밍 방식이 있다. CRISPR 및 기타 유전자 편집 기술은 조직 모델과 체외 세포에서 표적을 검증하는 강력한 도구이지만, 생식세포 교정이나 광범위한 전신 체세포 교정은 복잡성, 규제 장벽 및 안전성 문제를 야기한다. 현실적인 단기적 성과는 노화와 관련된 특정 조직이나 질병에 적용되는 저분자 화합물, 바이오 의약품 및 표적 유전자 치료제에서 나올 가능성이 크다.

수혜자와 노출자, 그리고 결과를 결정지을 정책적 간극

두 가지 구조적 질문이 수명 연장의 혜택이 불평등을 심화시킬지 혹은 완화할지를 결정할 것이다. 첫째, 비용이 많이 드는 대규모 임상 시험과 후기 단계 개발은 자본력이 풍부한 바이오테크 및 제약 회사에 유리하며, 이는 초기 개입 조치들이 부유층에게만 제공될 위험을 높인다. 둘째, 각국 의약품 규제 기관부터 NIH와 같은 자금 지원 기구, WHO와 같은 국제 기구에 이르기까지, 현재 노화를 개별 질병이 아닌 하나의 적응증으로 평가하기 위한 통합된 프레임워크가 부족하다. 노화 개입은 예방과 치료의 경계를 허물고 전통적인 승인 경로를 가로지르기 때문에 이러한 규제적 특성이 중요하다.

인구 집단의 위험 측면에서는 기후와 환경적 맥락이 중요하다. 와이즈만 연구소 논문이 내재적 사망률과 외재적 사망률을 구분한 점은 시사하는 바가 크다. 유전학을 통한 수명 연장은 감염병과 부상이 지배적인 지역과 만성 노인성 질환이 주요 사망 원인인 지역에서 서로 다른 보상을 제공할 것이다. 위생, 백신 접종 및 부상 예방에 대한 공공보건 투지는 여전히 세계의 많은 지역에서 수명을 결정짓는 결정적 요인이며, 유전적 이득이 이러한 기초적인 조치들을 대체할 수는 없을 것이다.

구체적인 기회비용을 수반하는 윤리적 및 사회적 질문들

건강 수명의 연장은 고전적인 윤리적 갈등을 더욱 심화시킨다. 부족한 의료 자원의 배분, 장수하는 세대가 정치적·경제적 권력을 쥐었을 때의 세대 간 형평성, 그리고 장기적 효과가 불확실한 개입 조치에 대한 동의 문제 등이 그것이다. 또한 더 미묘한 형평성 문제도 있다. 연구 인센티브는 인구 전체의 질병률을 낮추거나 소외된 공동체에 도달하는 방법보다는, 특허가 가능하고 수익성이 높은 개입 조치 쪽으로 기울기 마련이다.

마지막으로, '수명 연장'이라는 수사는 종종 궁극적인 성공 아니면 실패라는 이분법에 빠지곤 한다. 대부분의 연구자와 임상의는 최대 수명 그 자체보다는 장애를 일으키는 질병 없이 사는 기간인 '건강 수명'을 강조한다. 이러한 구분은 임상 시험 설계와 대중의 기대치 모두를 이끄는 지침이 되어야 한다.

이 연구 분야의 향후 행보

향후 실질적인 프로그램은 두 가지 트랙으로 진행될 것으로 예상된다. 하나는 발견 트랙이다. 더 크고 다양한 유전 연구, 개선된 다유전자 예측 인자, 그리고 인간의 변이를 동물 모델에서 확인된 경로와 연결하는 기계론적 연구가 진행될 것이다. 다른 하나는 실용적인 임상 개발 트랙이다. 알려진 분자(예: 히알루로니다아제 억제제 또는 세놀리틱스)의 용도 변경, 정교하게 설계된 조직 표적 유전자 치료, 그리고 기간 단축을 위해 복합 노화 바이오마커를 사용하는 다기관 임상 시험이 포함될 것이다.

주목해야 할 정책적 지표는 어떤 지원 기관이 대규모의 비용이 드는 임상 3상 방식의 노화 시험에 자금을 지원하는지, 규제 기관이 노화 관련 복합 평가지표를 수용하는지, 그리고 사회가 초기 혜택을 어떻게 분배하기로 선택하는지이다. 과학은 우리가 변화를 만들어낼 수 있다는 생각으로 수렴하고 있다. 더 어려운 질문은 인센티브와 제도가 그러한 변화를 형평성 있고 안전하게 만들 수 있느냐 하는 것이다.

유전체는 정밀하지만, 그것이 살아가는 세상은 결코 그렇지 않다.

출처

• Science (와이즈만 연구소 쌍둥이 유전율 연구)
• 와이즈만 과학 연구소 (유전율 분석 관련 연구 자료)
• Nature (벌거숭이두더지쥐 HAS2를 생쥐에게 이식한 로체스터 대학교 연구)
• 로체스터 대학교 보도자료 및 HMM-HA와 HAS2 관련 간행물
• Scientific Reports (델피니딘을 식별한 전임상 히알루로니다아제 억제제 스크리닝)
• Calico Life Sciences / 신시아 케년 인터뷰 자료 (DAF-2 및 수명 발견 관련 맥락)