精神疾病被发现与单一基因相关

一项改变规则的罕见遗传学发现

2025年12月2日，由莱比锡大学 (University of Leipzig) 领导的一个国际研究小组发表证据表明，单个基因 GRIN2A 的改变可直接导致精神疾病——包括早发性精神分裂症以及其他心境、焦虑和精神病性障碍。该研究汇总了全球最大的 GRIN2A 变异携带者注册库，并分析了来自121名携带者的临床、遗传和治疗数据。核心结果令人震惊：一类 GRIN2A “无效”变异（即实际上使该基因失去功能的突变）似乎会带来极高的精神障碍风险，这些障碍可能在童年或青少年时期出现，早于这些疾病通常发病的时间。

GRIN2A 如何影响大脑

GRIN2A 编码 NMDA 谷氨酸受体的 GluN2A 亚基，这是大脑中兴奋性突触传递的核心分子成分。NMDA 受体塑造了神经元之间的交流方式、发育过程中回路的形成方式，以及大脑各区域兴奋和抑制模式的平衡。几十年来，临床医生和遗传学家一直将 GRIN2A 变异与癫痫和智力障碍等神经发育疾病联系在一起；新的分析显示，当 GRIN2A 活性因无效变异而缺失时，其后果可能是（或额外表现为）精神疾病，而不是（或在某些情况下没有）传统的神经发育征兆。

临床证据与早期治疗信号

该研究还包含了一个小规模但具有启发性的治疗信号。队列中有四人接受了 L-丝氨酸 (L-serine) 治疗，这是一种氨基酸，可作为 NMDA 受体的共激动剂，部分增强其活性。据报告，这四人的临床症状均有所改善：幻觉减少、偏执症状缓解、行为改善，在某些情况下癫痫发作也减少了。虽然样本量极小且缺乏对照，但这些反应在生物学上是合理的，并展示了明确的遗传诊断如何能启发针对性的、基于机制的治疗。

为何这一结果在多基因背景下具有重要意义

精神分裂症、双相情感障碍和重度抑郁症等精神疾病长期以来被建模为多基因疾病——即许多具有微小效应的常见遗传变异与环境相互作用的结果。多年来，这一框架一直驱动着群体遗传学、药物研发工作和临床预期。GRIN2A 的发现并没有推翻大多数患者的多基因模型，但它提供了一个具体的反例：这是一种通往精神疾病的单基因、高影响路径，且具有可识别的分子靶点。这一点很重要，因为单基因病因学为生物学理解、实验验证和个性化干预提供了更清晰的路径。

在神经发育领域已有先例：综合征型自闭症和智力障碍的单基因原因早已被认可，并已推动了针对性疗法的试验。GRIN2A 案例的非典型之处在于，精神病性表现（而非或除智力受损或癫痫外）可能是该突变的主要临床特征。

局限性、不确定性以及仍需探索的问题

研究人员和独立专家审慎地在兴奋之余保持警惕。121名携带者中只有25人被诊断出患有精神疾病，这表明 GRIN2A 无效变异具有不完全外显率——它们增加了风险，但并不保证发病。基于注册库的研究可能存在确定偏差：该队列反映的是被识别和转诊的人群，而非随机的人口样本。仍需进行功能性研究，以精确描绘不同的无效变异如何在不同的脑区和发育窗口期改变受体功能和网络行为。

同样，来自 L-丝氨酸的治疗信号仅源于少数具有异质临床病史的个体。这并非证明 L-丝氨酸是经过验证的 GRIN2A 相关精神症状治疗方法，而仅表明针对受体的干预措施是一个值得在严谨临床试验中测试的合理途径。在改变临床实践之前，在独立队列中进行复制、更深入的神经生理学特征刻画以及对照干预研究将是必经步骤。

临床与伦理影响

如果进一步的研究证实 GRIN2A 无效变异是某些精神疾病真正的单基因原因，那么将产生明确的临床影响。对于患有早发性精神病或具有精神病与癫痫症状不寻常组合的儿童和青少年，基因检测可能会成为推荐诊断流程的一部分。确诊的基因诊断可以缩短漫长的确诊历程，量身定制随访方案（例如癫痫监测），并指向特定机制的试验。

但这也带来了困难的伦理和社会问题。行为的遗传学解释引发了关于污名化、决定论以及生殖或产前筛查可能性的担忧。神经遗传学和精神病学的历史包含着对遗传数据滥用和优生政策的正当焦虑；研究人员强调需要稳健的知情同意、咨询以及针对遗传信息存储和应用方式的保护。同样，患者和神经多样性群体认为，遗传学研究应优先考虑改善生活体验、支持和治疗选择，而不是将差异视为需要被抹除的东西。

在精神生物学更广泛研究中的地位

GRIN2A 的报告与其他重塑科学家对精神障碍认知的进展一同出现。大型全基因组关联研究继续描绘许多常见的风险位点，而新的计算方法正将这些基因组信号与特定的细胞类型和大脑区域联系起来。例如，最近创建大脑细胞类型“元素周期表”的努力，强调了特定的皮层和皮层下神经元可能是精神分裂症的诱因。像 GRIN2A 这样的单基因发现提供了具体的分子抓手，可以与细胞类型图谱结合，生成可测试的模型：哪些细胞在失去特定的受体亚基后，会使产生精神病或心境障碍的电路连接错误？

综合来看，这些方法——群体遗传学、单基因罕见变异发现、细胞类型图谱和针对性药理学——构成了一个转化研究流水线。在这个流水线中，单基因发现具有极高的价值，因为它们简化了从突变到分子效应，再到电路功能障碍，并最终到治疗的因果链条。

后续步骤与现实时间表

对于临床医生、患者和家属来说，这一信息既充满希望又十分审慎：这是一项罕见但具有可操作性的发现，它为一部分人开启了精准精神医学的大门，同时也强调了关于思维遗传学仍有诸多未知。

来源

• Molecular Psychiatry (研究论文: GRIN2A null variants confer a high risk for early-onset schizophrenia and other mental disorders and potentially enable precision therapy)
• 莱比锡大学 / 人类遗传学研究所 (Universität Leipzig / Institute of Human Genetics) (研究与新闻材料)
• 海德堡大学医院 / 海德堡医学院 (Heidelberg University Hospital / Heidelberg Medical Faculty) (临床合作伙伴)
• 斯坦福医学中心 (Stanford Medicine) (细胞类型图谱与精神遗传学相关背景)