Deri Hücreleri İnsan Yumurtasına Yeniden Programlandı

Bilim insanları deriden yumurta üretti — ancak henüz hastalar için hazır değil

2025 yılının Eylül ayı sonlarında Oregon Health & Science University'den bir ekip, yetişkin insan deri hücrelerinden alınan çekirdeklerin donör yumurtalarına yerleştirilebileceğini ve üreme hücreleri gibi davranmaya teşvik edilebileceğini gösteren deneysel bir çalışma yayımladı. Grup, somatik hücre nükleer transferini —klonlamanın arkasındaki temel laboratuvar yöntemi— yazarların kromozomların yaklaşık yarısını atıp in vitro ortamda döllenebilecek yumurtalar üretmek için "mitomeyoiz" adını verdikleri kasıtlı olarak tetiklenmiş bir indirgemeli bölünme ile birlikte kullandı. Deney laboratuvarda erken evre embriyolar üretti, ancak bu embriyolar yaygın kromozomal anomaliler taşıyordu ve preimplantasyon aşamasının ötesinde büyütülmedi.

Yöntem basit dille nasıl işliyor?

Normal vücut (somatik) hücreleri iki tam set kromozom taşır. Gametler —yumurta ve sperm— ise bir set taşır. Somatik bir çekirdekten yumurta üretmek için araştırmacılar, olgun bir donör yumurtasının çekirdeğini çıkarıp yerine bir deri hücresinden alınan çekirdeği yerleştirdiler. Yumurta sitoplazması daha sonra nakledilen çekirdeği metafaz benzeri bir duruma zorlar. Ekip, standart mitotik veya mayotik yollar yerine, deneysel bir indirgemeli bölünmeyi ("mitomeyoiz") tetikledi ve kromozomların yarısının bir kutup cisimciğine atılmasını, geri kalanının ise haploid benzeri bir pronükleusta kalmasını sağlamak için bir aktivasyon protokolü kullandı. Bu pronükleus daha sonra laboratuvarda sperm ile döllenebildi. Yazarlar, bir duraklamanın üstesinden gelmek ve indirgemeli bölünmenin devam etmesini sağlamak için seçici bir siklin bağımlı kinaz inhibitörünün (roskovitin) ve elektroporasyonun nasıl gerektiğini açıklıyor.

Neleri başardılar ve neler ters gitti?

Ekip, daha sonra döllenen 82 adet yeniden yapılandırılmış oosit ürettiğini bildirdi. Çoğu erken evrede gelişimini durdurdu; yaklaşık %9'u döllenmeden altı gün sonra blastosist aşamasına —IVF kliniklerinde embriyoların genellikle transfer için değerlendirildiği nokta— ulaştı. Kritik bir nokta olarak, genomik dizileme, mitomeyoiz sırasındaki kromozom ayrışmasının esasen rastgele olduğunu ortaya koydu: bazı embriyolar neredeyse haploid setleri korudu, bazıları tam bir diploid seti tuttu ve birçoğu dengesiz veya eksik kromozomlar taşıdı. Bu anöploidiler ve mozaik paternler, laboratuvar embriyolarından hiçbirinin transfer veya daha fazla gelişim için neden uygun olmadığını açıklamaktadır. Yazarlar ve üniversite basın materyalleri, bunun klinik bir teknik değil, bir kavram kanıtı olduğunu vurguluyor ve güvenlik ve etkinliğin insanlar için değerlendirilebilmesinden önce daha uzun yıllar sürecek çalışmaların gerektiğini tahmin ediyor.

Bu neden bilimsel açıdan ilgi çekici?

Sonuç dikkat çekicidir çünkü insan somatik genomlarının bir yumurta sitoplazması içinde indirgemeli, gamet benzeri bir duruma zorlanabileceğini göstermektedir —ki bu, birçok araştırmacının son derece zor veya imkansız olduğunu düşündüğü bir şeydir. Bu, uyarılmış pluripotent kök hücreleri (iPSC'ler) kullanan ve ardından bu hücreleri germ hattı progenitörlerine farklılaştıran, üzerinde daha yaygın olarak tartışılan laboratuvar yapımı gamet yolundan farklı bir yoldur. Somatik hücre nükleer transferi (SCNT), iPS hücrelerini oositlere dönüştürmek için gereken uzun gelişim sürecini baypas eder ve olgun yumurtanın sitoplazmasından —erken embriyonik yeniden programlama için gerekli maternal faktörleri taşıyan— yararlanır. Yine de çalışma, bu maternal faktörlerin tek başına, doğal mayozda dengeli kromozom setlerinin oluşmasını sağlayan süreçler olan hatasız kromozom eşleşmesini ve rekombinasyonunu garanti etmediğini göstermektedir.

Önem teşkil eden teknik engeller

• Rastgele ayrışma ve rekombinasyon yokluğu: Dizileme, homolog kromozomların, mayozun homologlar arasında DNA eşleşmesi ve değişimi için kullandığı krossover rekombinasyonu olmaksızın rastgele ayrıştığını gösterdi ki bu da genomik bütünlüğü zayıflatmaktadır.
• Anöploidi ve mozaisizm: Birçok embriyoda çok az veya çok fazla kromozom ya da farklı kromozom sayıları taşıyan hücre soylarının karışımları vardı ki bunların her ikisi de genellikle normal gelişimi engeller.
• Düşük verimlilik: Manipüle edilen yumurtaların sadece küçük bir kısmı blastosist oluşturdu ve çoğu çok erken yarılma evrelerinde durdu. Hem hassasiyeti hem de verimi artırmak için daha fazla çalışma yapılması gerekmektedir.

Potansiyel uygulamalar ve takvimin neden uzun olduğu

Temeldeki sorunlar çözülebilirse, bu teknik prensipte —bazı kanser hastaları, yumurtaları artık sağlıklı embriyolar üretmeyen yaşlı kadınlar veya genetik olarak akraba bir çocuk isteyen aynı cinsiyetten partnerler gibi— yaşayabilir oositleri olmayan kişiler için genetik olarak akraba yumurtalar oluşturabilir. Ancak yazarlar ve bağımsız uzmanlar, laboratuvar düzeyindeki bir kavram kanıtı ile herhangi bir klinik kullanım arasındaki mesafeyi vurgulamak konusunda dikkatli davranmışlardır. Kromozomal hatalara, düzenleyici ve etik karmaşıklıklara işaret ederek, bu tür denemelere izin verildiği varsayılsa bile, herhangi bir insan denemesinin düşünülmesinden önce en az on yıllık bir klinik öncesi araştırmaya ihtiyaç duyulacağını tahmin etmektedirler. Kurumsal inceleme ve devam eden denetimler çalışmanın kendisini yönetmiştir.

Bu çalışma in vitro gametogenez üzerine küresel çalışmalara nasıl uyuyor?

Dünyanın dört bir yanındaki araştırmacılar, laboratuvar yapımı gametlere giden farklı yollar izlemektedir. Bazı gruplar, adım adım farklılaştırma ve yumurtalık somatik hücreleriyle karmaşık ko‑kültür kullanarak iPS hücrelerinden yumurta yapmayı hedeflemektedir; diğerleri ise tamamen in vitro yöntemler kullanarak farelerde fonksiyonel oositler elde etmişlerdir. Fare çalışmaları prensipte tam vadeli gelişimin mümkün olduğunu göstermektedir, ancak bu tarifleri insan biyolojisine aktarmak, insan germ hücresi gelişiminin daha yavaş ve farklı şekilde düzenlenmiş olması nedeniyle inatçı bir şekilde zor olmuştur. Yeni SCNT/mitomeyoiz yaklaşımı, bu alandaki hem yaratıcı teknik seçenekleri hem de sarp biyolojik engelleri vurgulayan alternatif bir yoldur.

Etik, düzenleme ve kamuoyu tartışması

Döllenebilir insan yumurtaları üreten her yöntem; embriyo araştırmaları, üreme amaçlı kullanım ve mühendislik ürünü gametlerin sosyal etkileri hakkında yasal ve etik soruları beraberinde getirir. Yorumcular ve politika yapıcı organlar, bu tür tekniklerin üremede kullanılma girişimlerinden önce geniş kapsamlı kamuoyu katılımı, şeffaf denetim ve net düzenleyici çerçeveler çağrısında bulunmuştur. Yazarlar, çalışmalarının bir kurumsal inceleme kurulu gözetiminde ve bir veri güvenliği komitesi eşliğinde yürütüldüğünü belirtmekle birlikte, bilim ilerledikçe toplumsal tartışmanın gerekli olacağını da kabul etmektedirler.

Sonuç

OHSU çalışması, yetişkin deri hücrelerinden türetilen genomları içeren insan yumurtaları üretebilen yaratıcı ve teknik olarak yeni bir yolu göstermektedir —bu, laboratuvar üreme biyolojisinde bir dönüm noktasıdır. Ancak kromozomlardaki düzensiz sinyal —rastgele ayrışma, anöploidi ve düşük verimlilik— kavram kanıtının, güvenlik veya hazır olma kanıtından çok uzak olduğunu hatırlatan net bir uyarıdır. Laboratuvar sonucundan etik ve düzenlenmiş klinik kullanıma giden yol; kapsamlı biyolojik çalışmalardan ve uzun süreli sosyal ve düzenleyici tartışmalardan geçmektedir. Şimdilik makale, henüz cevapladığından daha fazla soru ortaya atan önemli bir deneysel ilerleme olarak okunmalıdır.